Methotrexát pro revmatoidní artritidu

Revmatoidní artritida je chronické onemocnění autoimunitní povahy, které postihuje kloubní tkáně a nakonec vede ke zničení chrupavky a kostí. Zpravidla jsou postiženy spárované klouby končetin rukou a nohou: ruce, lokty, kolena, kotníky, kotníky.

Příčiny onemocnění dosud nebyly studovány, i když bylo prokázáno, že primárním zdrojem vývoje zánětlivého procesu je porucha imunitního systému. Tělo začíná produkovat protilátky, které jsou zaměřeny na zničení vlastních tkání. S hromaděním velkého počtu takových protilátek se „útoky“ na klouby zvyšují, což vede k jejich deformaci, omezeným funkcím pohybového aparátu a v důsledku toho k invaliditě.

Léčba revmatoidní artritidy

Léčba revmatoidní artritidy je komplikována obtížností diagnostiky v rané fázi. Člověk může vést aktivní život, aniž by věděl, jaký problém nastal. Ačkoli je nemoc klasifikována jako nevyléčitelná, moderní metody léčby mohou významně zmírnit stav pacienta, zmírnit bolest a zabránit rozvoji závažných komplikací.

Léky používané v současné lékařské praxi jsou rozděleny na dva hlavní typy: protizánětlivé a imunosupresivní. První z nich odstraňuje zánět a bolest, druhá potlačuje imunitní reakce, čímž potlačuje produkci protilátek a inhibuje další progresi onemocnění. Jedním z nejúčinnějších nástrojů používaných v boji proti revmatoidní artritidě je lék Metotrexát.

Video níže poskytuje informace o revmatoidní artritidě, jejích příznacích a diagnóze. Zabývá se také léčbou tohoto onemocnění, včetně methotrexátu, léčiva s prokázanou účinností.

Mechanismus působení

Lék způsobuje v organismu řadu chemických reakcí, jejichž cílem je vykoupení autoimunitních procesů, které způsobují zánět kloubů. Metotrexát má cytotoxický účinek a má také teratogenní vlastnosti, což pomáhá předcházet rozvoji eroze kloubních povrchů. Buňky zodpovědné za produkci protilátek umírají a je pozorován stabilní terapeutický výsledek. Symptomy charakteristické pro revmatoidní artritidu mizí - pacient cítí výrazné zlepšení pohody.

Léčba methotrexátem je dlouhá av některých případech je předepsána i na celý život. Viditelný efekt se vyvíjí až po pravidelném užívání po dobu 2-3 měsíců. Pro úpravu dávek a sledování změn stavu pacienta je nutná plánovaná návštěva revmatologa nejméně 1 krát za 3 měsíce.

Metotrexát je účinně kombinován s jinými léky. Oblíbené kombinace:

• Methotrexát + nesteroidní skupina (Celecoxib, Meloxicam). Cílem je rychlá lokalizace bolesti.
• Methotrexát + biologické látky (Rituximab, Infliximab). Použití takového tandemu umožňuje nejen odstranit zánětlivý proces, ale také chránit klouby před destrukcí.

Aplikace

Návod k použití při revmatoidní artritidě Metotrexát zahrnuje několik možností pro podání: ve formě tablet a injekcí. Injekce se předepisují v případě nízké vstřebatelnosti léčiva ze střev, stejně jako zvracení, nevolnost a žaludeční křeče. Dávka léčiva je stanovena pro každého pacienta individuálně v závislosti na stadiu onemocnění, jeho fázi (aktivní, remisní období), úrovni produkce protilátky v těle.

Lék se užívá 1 krát týdně a pro lepší stravitelnost je týdenní dávka rozdělena do 3 fází s intervalem mezi dávkami 12 hodin. Průměrná dávka léčiva je 7,5-25 mg po dobu 7 dnů. Hmotnost látky se postupně zvyšuje, aby se dosáhlo optimální rovnováhy mezi vedlejšími účinky, které se vyskytují, a snížením bolesti. Zevně je pozitivní dynamika vyjádřena snížením otoků a zarudnutí kloubů, zlepšením jejich pohyblivosti, lepší snášenlivostí pacienta k fyzické námaze.

Den po užití další dávky methotrexátu se musí užít kyselina listová.

Pokud z nějakého důvodu nebyl lék užíván včas, pak je vynechaný den z plánu vyloučen. V žádném případě nelze v příští týdenní dávce zdvojnásobit dávku, aby se zabránilo závažným komplikacím.

Kontraindikace

Metotrexát má řadu kontraindikací. Jeho příjem je kontraindikován v následujících situacích:

• zvýšená individuální citlivost na léčivo;
• těhotenství a kojení;
• tuberkulóza;
• HIV;
• alkoholismus;
• selhání ledvin;
• žaludeční vřed;
• hepatitida;
• cirhóza jater;
• onkologie;
• radiační terapie;
• krevní dyskrázie;
• dna.

V průběhu léčby je třeba se vyvarovat dlouhodobého vystavení slunečnímu záření a omezit užívání léků s hepatotoxicitou. Příliš mnoho stresu na játra může vést k vážným poruchám. Je zakázáno užívat tento lék velmi starým lidem a malým dětem.

Koncepce se nedoporučuje jak v průběhu léčby, tak na konci kurzu. U mužů je doba obnovy těla 2-3 měsíce, u žen nejméně jeden ovulační cyklus. Pro rychlejší a kvalitativní eliminaci toxinů je obvykle podáván kalciumfolinát (intramuskulárně nebo intravenózně injikován proudem).

Během léčebného období je nutné upustit od očkování virovými vakcínami a vyhnout se kontaktu s lidmi, kteří byli nedávno očkováni proti poliomyelitidě.

Vedlejší účinky

Navzdory své nesporné účinnosti může methotrexát, pokud se používá nesprávně nebo vzhledem k individuálním vlastnostem organismu, vyvolat následující vedlejší účinky:

• snížení hladin leukocytů a červených krvinek v krvi;
• onemocnění jater a gastrointestinálního traktu;
• výskyt dušnosti a suchého kašle;
• těžké infekční nemoci;
• kožní vyrážka;
• stomatitida;
• poruchy funkce pankreatu;
• nerovnováha oběhového systému;
• anémie;
• vypadávání vlasů;
• nevolnost;
• průjem;
• obecná malátnost a únava.

Je důležité si uvědomit, že procento všech pravděpodobností vývoje některých nežádoucích účinků je odlišné u všech pacientů, ale v každém případě většina symptomů z výše uvedeného seznamu zmizí po skončení léčby.

Metotrexát je klíčovým lékem při léčbě revmatoidní artritidy. V procentuálním vyjádření je pozitivní výsledek pozorován u 80% pacientů, zbývajících 20% má částečnou úlevu od příznaků onemocnění nebo je zcela necitlivých na tento lék.

Vzhledem k tomu, že nástroj má potlačující účinek na imunitní systém a zvyšuje riziko výskytu různých infekcí, doporučuje se dočasně zrušit jeho příjem s trvalou normalizací klinických příznaků.

Recenze

Trpím revmatoidní artritidou asi 10 let. Před dvěma lety jsem začal užívat methotrexát ve stadiu druhého stupně zánětlivé aktivity. Dávka od 2,5 mg týdně byla postupně zvyšována na 12 mg týdně a v tomto množství bylo užito 1,4 roku. Nežádoucí účinky, nevolnost, průjem a kožní vyrážky (malé akné v oblasti tváří a na čele) mě pravidelně trápí. Když je stav více či méně normalizován, lékař snížil dávku na 10 mg týdně, což nyní užívám. Úplná mobilita se neobnovila (zranění kolenních kloubů), ale došlo ke zlepšení.

Svetlana, 30 let

Trpím touto strašnou nemocí polovina svého života, od 14 let. Prošel všemi kruhy pekla - divoká bolest v kloubech kolen a loktů, kulhání, postižení. Nezáleží na tom, jaké drogy pil (voltaren, plaquenil, arva, prednisalone), vzpružené tauredon, odčerpané tekutiny z kolena - to bylo vše. Před rokem jsem začal pít metotrexát, dávka je příliš velká (15 mg týdně), ale cítím se lépe, alespoň jsem už neulhal a spal v noci. Koupím přesně rakouskou produkci, není to tak těžké pro žaludek.

Všechno to začalo bolestí v rukou, dlouho jsem chodil k lékařům, dokud jsem nebyl diagnostikován s revmatoidní artritidou. On odmítl sulfasalazine, arthrofon a diclofenac, ale nedal žádné zvláštní výsledky. Teď jsem už dva roky užíval methotrexát (3 tablety týdně), bolest se snížila, ale abych si ráno dal ruce do náruče, užívám 1 tabletu indometacinu na noc. No a v paralelním sportu, jdouce i silou, občas dělám obklady s dimexidem.

Metotrexát (metotrexát)

Obsah

Strukturní vzorec

Ruské jméno

Latinský název látky Metotrexát

Chemický název

N- [4 - [[(2,4-Diamino-6-pteridinyl) methyl] methylamino] benzoyl] -L-glutamová kyselina (a ve formě disodné soli)

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Metotrexát

Nosologická klasifikace (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Metotrexát

Antimetabolitová skupina strukturních analogů kyseliny listové. Žlutý nebo oranžový žlutý krystalický prášek. Prakticky nerozpustný ve vodě a alkoholu, hygroskopický a nestabilní vůči působení světla. K dispozici ve formě lyofilizované porézní hmoty od žluté do žlutohnědé, rozpustné ve vodě. Molekulová hmotnost 454,45.

Farmakologie

Inhibuje dihydrofolátreduktázu (DHF), která přeměňuje kyselinu dihydrofolovou na kyselinu tetrahydrofolovou, která je donorem jedné uhlíkové skupiny při syntéze purinových nukleotidů a thymidylátu nezbytných pro syntézu DNA. Kromě toho metotrexát v buňce podléhá polyglutaminaci za vzniku metabolitů, které mají inhibiční účinek nejen na DHF, ale také na jiné enzymy závislé na folátu, včetně thymidylat syntetázy, 5-aminoimidazol - 4-karboxamidorid-nukleotidu (AICAR) transamylázy.

Potlačuje syntézu a opravu DNA, mitóza buněk, v menší míře ovlivňuje syntézu RNA a proteinu. Má specifitu S-fáze, je aktivní proti tkáním s vysokou proliferační aktivitou buněk, inhibuje růst zhoubných nádorů. Nejcitlivější jsou aktivně dělící buňky nádorů, kostní dřeň, embryo, sliznice ústní dutiny, střeva, močový měchýř.

Má cytotoxický účinek, má teratogenní vlastnosti.

Ve studiích karcinogenity bylo zjištěno, že metotrexát způsobuje chromozomální poškození somatických buněk zvířat a buněk lidské kostní dřeně, což však neumožnilo vyvodit konečné závěry o karcinogenitě léčiva.

Účinnost metotrexátu při léčbě bronchiálního astmatu (závislého na steroidech), Crohnovy choroby, chronické ulcerózní kolitidy, mykózy plísní (pozdní stadia), Reiterova syndromu, retikulární erythrodermie (Sézaryho syndrom), psoriatické artritidy, juvenilní revmatoidní artritidy, prevence srdečních transplantací, prevence srdečních transplantací, prevence srdečních onemocnění, léčby srdečních onemocnění.

Po požití v dávce 30 mg / m 2 a nižší se rychle a úplně vstřebává z gastrointestinálního traktu (biologická dostupnost přibližně 60%). U dětí s leukémií se míra absorpce pohybuje od 23 do 95%. Absorpce je významně snížena při překročení dávky 80 mg / m2 (pravděpodobně v důsledku účinku saturace). C_max dosažena za 1–2 hodiny při perorálním podání a po 30–60 minutách s i / m podáváním. Příjem potravy zpomaluje čas potřebný k dosažení C_max, po dobu asi 30 minut, ale úroveň absorpce a biologická dostupnost se nemění.

Po zavedení do / v zavádění rychle distribuovaných v rámci objemu ekvivalentního celkovému objemu tělních tekutin. Počáteční distribuční objem je 0,18 l / kg (18% tělesné hmotnosti), rovnovážný distribuční objem je 0,4–0,8 l / kg (40–80% tělesné hmotnosti).

50–60% metotrexátu cirkulujícího v cévním lůžku je spojeno s proteiny (především albuminem).

Prostřednictvím BBB, když se podává orálně nebo parenterálně, prochází pouze v omezeném rozsahu (závislé na dávce); po intratekálním podání ve významných množstvích vstupuje do systémového oběhu. Je vylučován do mateřského mléka, prochází placentou (má teratogenní účinek na plod).

Metabolizovány v jaterních buňkách a dalších buňkách za vzniku polyglutamátů (inhibitory DHF a thymidylátsyntetázy), které mohou být konvertovány na metotrexát působením hydroláz. Částečně metabolizován střevní mikroflórou (po požití). Menší množství derivátů polyglutaminu je uchováváno v tkáních po dlouhou dobu. Retenční čas a trvání účinku těchto aktivních metabolitů závisí na typu buňky, tkáni a typu nádoru. Mírně metabolizovaný (při užívání obvyklých dávek) na 7-hydroxymetotrexát (rozpustnost ve vodě je 3-5krát nižší než rozpustnost methotrexátu). K hromadění tohoto metabolitu dochází při užívání vysokých dávek methotrexátu předepsaných k léčbě osteosarkomu.

Konečné t_1/2 závislý na dávce a je 3-10 hodin při zavedení nízkých a 8-15 hodin vysokých dávek methotrexátu. 80–90% v / v podané dávky se vylučuje ledvinami beze změny glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí během 24 hodin a méně než 10% ze žluči. Klírens metotrexátu se velmi liší, snižuje se při vysokých dávkách.

Odstranění léčiva u pacientů s těžkým ascites nebo výpotkem do pleurální tekutiny je pomalé.

Použití látky Metotrexát

Karcinom děložního choria, akutní lymfocytární leukémie, nádory CNS (infiltrace leukemoidů do meningů), rakovina prsu, rakovina hlavy a krku, rakovina plic, močového měchýře, žaludku; Hodgkinova choroba, non-Hodgkinův lymfom, retinoblastom, osteosarkom, Ewingův sarkom, sarkom měkkých tkání; refraktérní psoriáza (pouze s prokázanou diagnózou v případě rezistence na jiné typy terapie), revmatoidní artritida.

Kontraindikace

Hypersenzitivita, imunodeficience, anémie (včetně hypo- a aplastických), leukopenie, trombocytopenie, leukémie s hemoragickým syndromem, selhání jater nebo ledvin.

Omezení použití

Infekční onemocnění, orální vředy a gastrointestinální trakt, nedávná chirurgie, dna nebo ledvinové kameny v anamnéze (riziko hyperurikémie), starší osoby a dětství.

Použití v průběhu březosti a laktace

Kontraindikován v těhotenství (může způsobit smrt plodu nebo způsobit vrozené vady).

Kategorie účinku FDA - X na plod.

V době léčby by mělo být ukončeno kojení.

Nežádoucí účinky metotrexátu

Z nervové soustavy a smyslových orgánů: encefalopatie (zejména se zavedením více dávek intratekálně, stejně jako u pacientů po ozáření mozku), závratě, bolesti hlavy, rozmazané vidění, ospalost, afázie, bolest v zádech, ztuhlost svalů na zadní straně krku, křeče, paralýza, hemiparéza; v některých případech - únava, slabost, zmatenost, ataxie, třes, podrážděnost, kóma; konjunktivitida, nadměrné slzení, šedý zákal, fotofobie, kortikální slepota (při vysokých dávkách).

Jelikož kardiovaskulární systém (krev, hemostáza): anémie, leukopenie, trombocytopenie, neutropenie, lymfopenie (zejména T-lymfocyty), hypogamaglobulinémie, krvácení, septikémie způsobená leukopenií; vzácně - perikarditida, perikardiální výpotek, hypotenze, tromboembolické změny (arteriální trombóza, mozková trombóza, hluboká žilní trombóza, trombóza ledvinových žil, tromboflebitida, plicní embolie).

Na straně dýchacího systému: vzácně - intersticiální pneumonitida, plicní fibróza, exacerbace plicních infekcí.

Na straně gastrointestinálního traktu: gingivitida, faryngitida, ulcerózní stomatitida, anorexie, nevolnost, zvracení, průjem, potíže s polykáním, melena, ulcerace gastrointestinální sliznice, gastrointestinální krvácení, enteritida, poškození jater, fibróza a cirhóza jater (zvýšená pravděpodobnost u pacientů dlouhodobou terapii).

U urogenitálního systému: cystitida, nefropatie, azotémie, hematurie, hyperurikémie nebo těžká nefropatie, dysmenorea, nestabilní oligospermie, porucha oogeneze a spermatogeneze, defekty plodu.

Pro kůži: kožní zarudnutí, svědění, vypadávání vlasů (zřídka), fotosenzitivita, ekchymóza, akné, jako vyrážka, odřeniny, peeling, nebo de-pigmentace kůže, puchýře, folikulitida, telangiektazií, toxická epidermální nekrolýza, Stevens - Johnson.

Alergické reakce: horečka, zimnice, vyrážka, kopřivka, anafylaxe.

Jiné: imunosuprese, vzácně - oportunní infekce (bakteriální, virová, plísňová, protozoální), osteoporóza, vaskulitida.

Interakce

Zvýšený a prodloužený účinek metotrexátu, který vede k intoxikaci, je usnadněn současným použitím NSAID, barbiturátů, sulfonamidů, kortikosteroidů, tetracyklinů, trimethoprimu, chloramfenikolu, para-aminobenzoových a para-amino-hippurových kyselin, probenecidu. Kyselina listová a její deriváty snižují účinnost. Zvyšuje účinek nepřímých antikoagulancií (kumarinové nebo indandionové deriváty) a zvyšuje riziko krvácení. Penicilinové léky snižují renální clearance methotrexátu. Při současném použití metotrexátu a asparaginázy je možné blokovat účinek metotrexátu. Neomycin (pro perorální podání) může snížit absorpci metotrexátu (pro perorální podání). Léky, které způsobují patologické změny v krvi, zvyšují leukopenii a / nebo trombocytopenii, pokud tyto léky mají stejný účinek na funkci kostní dřeně jako metotrexát. Další léčiva, která inhibují funkci kostní dřeně nebo radiační terapii, zesilují účinek a inhibují funkci kostní dřeně aditivně. Možný synergický cytotoxický účinek s cytarabinem při současném použití. Při současném podávání metotrexátu (intratekálně) s acyklovirovými (parenterálními) neurologickými poruchami jsou možné. V kombinaci s živými virovými vakcínami může způsobit zesílení procesu replikace vakcinačního viru, zvýšení vedlejších účinků vakcíny a snížení produkce protilátek v reakci na podávání jak živých, tak inaktivovaných vakcín.

Předávkování

Příznaky: Nejsou žádné specifické příznaky.

Léčba: okamžité podání folinátu vápenatého k neutralizaci myelotoxického účinku metotrexátu (perorálně, intramuskulárně nebo intravenózně). Dávka vápníku folinata by měla být přinejmenším stejná jako dávka methotrexátu, musí být podána během první hodiny; následující dávky se podávají podle potřeby. Zvyšují hydrataci organismu, alkalizují moč, aby se zabránilo vysrážení léčiva a jeho metabolitů v močovém traktu.

Způsob podání

Uvnitř, parenterálně (v / m, iv, intraarteriální, intratekální), v závislosti na důkazech.

Preventivní látky Metotrexát

Aplikujte pod pečlivým lékařským dohledem. Pro včasnou detekci symptomů intoxikace je nutné sledovat stav periferní krve (počet leukocytů a krevních destiček: první každý druhý den, pak každé 3–5 dnů v průběhu prvního měsíce, pak jednou každých 7–10 dní, během remise - jednou za 1-2 roky). aktivity jaterních transamináz, funkce ledvin, periodická fluoroskopie hrudních orgánů. Léčba metotrexátem je ukončena, pokud je počet lymfocytů v krvi nižší než 1,5.109 / l, počet neutrofilů je menší než 0,2.109 / l, počet krevních destiček je menší než 75,109 / l. Zvýšení hladiny kreatininu o 50% nebo více původního obsahu vyžaduje opakované měření clearance kreatininu. Zvýšení hladiny bilirubinu vyžaduje intenzivní detoxikační terapii. Studie hematopoézy kostní dřeně se doporučuje před léčbou, 1 krát v průběhu léčby a na konci kurzu. Hladina methotrexátu v plazmě je stanovena bezprostředně po skončení infuze, stejně jako po 24, 48 a 72 hodinách (ke zjištění příznaků intoxikace, která je zastavena podáváním kalciumfolinátu).

Během léčby ve vysokých a vysokých dávkách je nutné sledovat pH moči (reakce by měla být alkalická v den podání a další 2–3 dny). Za tímto účelem se do IV injikuje směs 40 ml 4,2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 400 - 800 ml isotonického roztoku chloridu sodného den před, v den ošetření a v následujících 2–3 dnech. Léčba methotrexátem ve vysokých a vysokých dávkách je kombinována se zvýšenou hydratací (až 2 litry tekutiny denně).

Zvláštní pozornost je třeba věnovat případům snížení hematopoetické funkce kostní dřeně způsobené radioterapií, chemoterapií nebo dlouhodobým užíváním některých léčiv (sulfonamidů, derivátů amidopirinu, chloramfenikolu, indometacinu). V takových případech se obvykle zhoršuje celkový stav, což představuje největší nebezpečí pro pacienty mladého a stáří.

Při rozvoji průjmu a ulcerózní stomatitidě musí být léčba metotrexátem přerušena, jinak může vést k rozvoji hemoragické enteritidy. Pokud se vyskytnou známky plicní toxicity (zejména suchý kašel bez sputa), doporučuje se léčbu metotrexátem přerušit z důvodu rizika nevratných toxických účinků na plíce. Pacientům s poruchou funkce jater a / nebo ledvin (snížení dávky) je třeba postupovat opatrně.

Je třeba se vyvarovat užívání alkoholu a léků s hepatotoxicitou jejich použití při léčbě metotrexátu zvyšuje riziko poškození jater; dlouhý pobyt na slunci. Při kombinované léčbě by mělo být každé léčivo užíváno v plánovaném čase; s vynechanou dávkou, lék se nebere, dávka se nezdvojnásobí.

V průběhu léčby se nedoporučuje očkování virovými vakcínami, je třeba se vyhnout kontaktu s lidmi, kteří dostali vakcínu proti poliomyelitidě a pacientům s bakteriální infekcí. Živé virové vakcíny by neměly být používány u pacientů s leukémií ve stadiu remise po dobu nejméně 3 měsíců po posledním cyklu chemoterapie. Imunizace perorální vakcínou proti dětské obrně pro osoby, které jsou v kontaktu s takovým pacientem, zejména s rodinnými příslušníky, by měla být odložena.

Známky potlačení funkce kostní dřeně, neobvyklého krvácení nebo krvácení, černé dehtové stolice, krve v moči nebo výkalech nebo určení červených skvrn na kůži vyžadují okamžitou lékařskou konzultaci.

Dbejte na to, abyste se vyhnuli náhodným řezům ostrými předměty (holicími strojky, nůžkami), vyhněte se kontaktním sportům nebo jiným situacím, při kterých může dojít ke krvácení nebo zranění.

Přítomnost ascitu, pleurálních exsudátů, výpotků v oblasti operačních ran přispívá k hromadění metotrexátu v tkáních a zvyšuje jeho účinek, který může vést k intoxikaci těla.

Dentální zákroky by měly být, pokud je to možné, dokončeny před začátkem léčby nebo odloženy, dokud není krevní obraz normalizován (což může zvýšit riziko mikrobiálních infekcí, zpomalit proces hojení, krvácení dásní). Při léčbě používejte zubní kartáčky, nitky nebo párátka.

U pacientů s trombocytopenií, které se vyvinuly v důsledku užívání metotrexátu, se doporučuje dodržovat zvláštní opatření (omezení četnosti venepunktury, odmítnutí intramuskulárních injekcí, provádění moči, stolice a sekrece okultní krve; prevence zácpy, odmítání konzumace kyseliny acetylsalicylové atd.) ), s leukopenií - pečlivě sledovat vývoj infekcí. U pacientů s neutropenií s rostoucí teplotou by mělo být užívání antibiotik zahájeno empiricky.

Zvláštní pokyny

Metotrexát pro injekci ve formě lyofilizovaného prášku v důsledku přítomnosti konzervačního prostředku není vhodný pro intratekální podání.

Při léčbě methotrexátem a po ní (u mužů - 3 měsíce po léčbě, u žen - nejméně jeden ovulační cyklus) je třeba se vyvarovat početí. Po léčbě metotrexátem se doporučuje použít folinát vápenatý, aby se snížily toxické účinky vysokých dávek léku.

Je nutné dodržovat nezbytná pravidla pro používání a likvidaci léčiva.

Mechanismus účinku metotrexátu

■ Ovlivňuje humorální a buněčnou imunitní reakci, inhibuje proliferaci T-lymfocytů a B-lymfocytů.

■ Inhibuje aktivitu monocytů, fibroblastů.

■ Snižuje syntézu IgG.

■ Potlačí aktivitu makrofágů.

■ Snižuje expresi TNF-a, IL-1, IL-8.

■ Inhibuje aktivitu dehydrofolátové reduktázy.

■ Indukuje apoptózu imunokompetentních buněk.

■ Snižuje aktivitu matricových metaloproteináz.

■ Má přímé a nepřímé protizánětlivé účinky. Metaanalýza výsledků placebem kontrolovaných studií a praxe mnoha let užívání MT svědčí o tom, že účinnost MT v režimu monoterapie je lepší než u placeba a není horší než u jiných DMARD a při časné RA není účinnost MT nižší než účinnost monoterapie inhibitory TNF-a. Dlouhodobá léčba MT přispívá k rozvoji stabilního klinického efektu, jak symptomatického (snížení bolesti v kloubech, ztuhlost, zlepšení funkčního stavu), tak bazického (inhibice destrukce chrupavky a kostí). Použití MT s malou starou RA je efektivnější než v pokročilém stádiu. Pacienti s RA užívají MT po dlouhou dobu, odhadovanou na mnoho let, což je vzácně pozorováno při léčbě jiných DMARD. Taková prodloužená léčba umožňuje snížit denní potřebu GKi NSAID až do úplného zrušení. MT umožňuje stabilizovat nebo zpomalit progresi destrukce kloubů, více než parenterální zlato a azathioprin, a přibližně ve stejném rozsahu jako leflunomid nebo cyklosporin A. Je kombinován s jinými DMARDs, biologickými inženýrskými biologiemi a prednisonem, který vám umožní dosáhnout vyšší výkon při stejné úrovni zabezpečení. Kombinace se sulfasalazinem není indikována, protože nevede ke zvýšení účinnosti MT ani sulfasalazinu. MT se přijímá subkutánně a intramuskulárně. Ačkoliv se nejčastěji užívá orálně, mnohé dávají přednost parenterálnímu způsobu podávání, protože to zvyšuje farmakologickou aktivitu léčiva a spektrum nežádoucích účinků se snižuje. Užívání MT obvykle začíná 7,5 mg / týden, bez ohledu na věk a přítomnost komorbidních onemocnění. Dávka se postupně zvyšuje o 2,5 nebo 5 mg / týden. Pokud není zánětlivá aktivita snížena, dávka MT se zvýší na 20-25 mg / týden a u některých pacientů na 30 mg / týden. Použití vyšších dávek MT (15-25 mg / týden) je spojeno s vyšší účinností s ekvivalentní snášenlivostí. Období od začátku léčby do vzniku pozitivního účinku je obvykle 4-6 týdnů.

Nežádoucí účinky při léčbě MT dochází u každého druhého pacienta. Jsou způsobeny různými příčinami a nejčastěji jsou spojeny s nedostatkem kyseliny listové (gastrointestinální komplikace), jsou projevy reakcí závislých na adenosinu (nodulez, neurotoxicita) nebo reakcí spojených s hromaděním polyglutaminovaných metabolitů (hepatotoxicita). Možné idiosynkratické a alergické komplikace (pneumonitida, makulopapulosa).

Faktory ovlivňující četnost a závažnost nežádoucích účinků MT zahrnují vysokou jednorázovou dávku, prodlouženou expozici, stáří, selhání ledvin, současné užívání jiných antifolátů (Mclnnesetal., 2009), stejně jako celkovou dávku, způsob podání, způsob podání léčiva, přenesený onemocnění (hepatitida, hemocytopenie) a komorbidit (zneužívání alkoholu, poškození plic, jater, ledvin). Ve stejném plánu, viscerální patologie základního onemocnění (fibrosingová alveolitida, jaterní fibróza), funkční stav postižených orgánů a tělních systémů (hepatocelulární insuficience, renální dysfunkce), souběžná léčba, individuální citlivost (absorpce, idiosyncrasy, účinek věku) a hmota nosologická forma.

Nejčastěji se vyskytují komplikace horního gastrointestinálního traktu (mukositida, erozivní stomatitida, nevolnost, zvracení, bolest v horní části břicha, střevní dyspepsie, melena, ulcerace sliznice gastrointestinálního traktu, hemoragická enterokolitida) a hyperfermentémie jako projev hepatotoxicity léčiva.. MT-indukovaná jaterní fibróza je vzácná u pacientů s pravidelným sledováním jaterní toxicity. Pokud jde o biopsii jater, není to nutná studie pro léčbu MT. Tato studie se doporučuje, pokud se hepatocelulární insuficience vyvíjí během léčby MT a po jejím ukončení.

Hypersenzitivní pneumonitida je vzácná komplikace a nezávisí na kumulativní dávce, věku nebo způsobu podávání léčiva. V polovině případů se vyskytuje v prvních 32 týdnech léčby. Tato komplikace je doprovázena krátkým dechem a neproduktivním kašlem. Jeho klinické projevy mohou být odstraněny zrušením drogy a jmenováním GK. Předisponující faktory pro rozvoj pneumonitidy jsou stáří a diabetes. Progresí pneumonitidy s výsledkem plicní fibrózy se obvykle nepozoruje.

Hematologické komplikace (leukopenie, trombocytopenie, megaloblastická anémie, pancytopenie) se vyskytují u 3% pacientů léčených MT. Lék je potenciálně teratogenní, proto by měla být antikoncepce prováděna při jeho užívání. Méně časté jsou neuroendokrinní reakce (bolest hlavy, letargie, horečka, dysmenorea, návaly horka, oligospermie), přidání sekundární (bakteriální, virové, plísňové, protozoální) infekce, alergické reakce (svědění kůže, makulopapulární vyrážka), stejně jako zvýšené vypadávání vlasů, akutní renální selhání, azotémie, hrubá hematurie a opakované nosní krvácení s normálním počtem krevních destiček.

Pro snížení rizika vzniku nežádoucích účinků při léčbě MT se doporučuje pečlivé monitorování, parenterální podání a příjem kyseliny listové. Použití MT s kyselinou listovou může snížit riziko vzniku a závažnosti gastrointestinálních, hematologických vedlejších účinků, stejně jako zabránit rozvoji mukositidy nebo zvýšení aminotransferáz. Kyselina listová se obvykle předepisuje 1–3 μg / den ve dnech bez MT. Snižuje aktivitu MT, ale tato činnost se zdá být nevýznamná a v podstatě neovlivňuje účinnost hlavního léku. Kyselina folinová (leucovorin) také pomáhá snižovat obsah folátu a je aktivnější než kyselina listová. Je indikován u pacientů s akutně vyvinutou a výraznou MT toxicitou.

Při léčbě MT, stejně jako u jiných cytotoxických léků, se vyvíjí komplex symptomů cytotoxického onemocnění. Její hlavní projevy jsou orální syndrom, myelosuprese, hepatitida, nekrotická enteropatie, epilace. Orální syndrom se projevuje otokem ústní sliznice, drobnou hyperkeratózou, ulcerózní stomatitidou. Myelosuprese by měla být diagnostikována leukopenií.

Datum přidání: 2015-08-14; Zobrazení: 351; OBJEDNÁVACÍ PRÁCE

A. Mechanismus účinku metotrexátu.

Metotrexát inhibuje DHFR izolovaný ze savčích a bakteriálních buněk,

navzdory skutečnosti, že obvykle neproniká do bakteriálních buněk [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Působení metotrexátu je vysoce specifické: způsobuje 50% inhibici DHFR při koncentraci 10_9 M, při které neovlivňuje žádný jiný enzym.

Dihydrofolátová reduktáza různých typů může katalyzovat regeneraci folátu i dihydrofolátu, i když dihydrofolát reaguje s enzymy obratlovců 4-10krát rychleji než folát. Rychlost regenerace folátů bakteriálními enzymy je velmi nízká [Blakley, 1969].

Rentgenová analýza dihydrofolátreduktázy (DGFR), krystalizovaná s metotrexátem, umožnila hlubší pochopení mechanismu účinku tohoto inhibitoru a vizualizaci interakce léčiva s receptorem [Matthews et al., 1977], později Bolin et al. (1982) používal přístroj s rozlišením až 0,17 nm. Schéma enzymu DHFR, jeho koenzymu (NADPH) a metotrexátu je uvedeno na Obr. 9.4. Enzym zobrazený na něm byl získán z bakterie Lactobacillus casei a stejní autoři uváděli DHFR (krystalizovaný s metotrexátem) extrahovaný z bakterií E. coli. Nicméně, oni nedokázali krystalizovat methotrexate spolu s DHFR, extrahovaný od těla nějakého obratlovce.

Metotrexát se váže na enzym získaný od L. casei, a to následovně. Anion enzymu Asp-26 je navázán na kation amidinia vytvořený z atomů N-1 a 2-NH₂ léčivé látky (hodnoty pK_a v tabulce N-1. 9.3). Aminoskupiny navázané na atom C-4 léčivé látky tvoří vodíkovou vazbu s karbonylovými skupinami Leu-4 a Ala-97. A-Darboxylová skupina metaminrexátu glutaminového enzymu tvoří iontovou vazbu s hlavním postranním řetězcem Arg-57. Pteridinový kruh proniká do dutiny ohraničené Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A a A1a-97.

para-aminobenzoyl fragment je umístěn v sousední dutině, obklopený lipofilními postranními řetězci Leu-27 a Phe-ZO na jedné straně a Phe-49, Pro-50 a Leu-54 na straně druhé.

Molekula koenzymu NADPH je plně rozšířena; část nikotinimidu je umístěna naproti pteridinovému kruhu 38

Obr. 9.4. Stereogram vazebného místa pteridinu dngvdrofolatr duktázy L. casei. Inhibitor metotrexát je zvýrazněn tučným písmem, protein je světlý, molekula NADP (pouze její část je ukázána) je tečkovaná; atomy uhlíku jsou znázorněny jako malé a kyslíkové atomy jako velké světlé kruhy, atomy dusíku jako černé kruhy; čísla v kroužku jsou vázané molekuly vody [Bolin et al., 1982].

v poloze, která usnadňuje přenos hydridového iontu z pyridinového cyklu na atom uhlíku v poloze 6 pteridinového kruhu [Filman et al., 1982].

Diagram pro enzym získaný z bakterií E. coli je téměř totožný s diagramem znázorněným na Obr. 9,4 [Bolin et al., 1982].

Charakteristickým rysem metotrexátu je, že když se váže na enzym, pteridinové enzymy antimetabolitu a přírodní substrát jsou opačně orientovány. Na rozdíl od metotrexátu (viz výše) je dihydrofolát charakterizován následujícím [Bolin et al., 1982]: atom N-1 není vázán, 2-NH₂, stejně jako 0-4, je asociován pouze s molekulami vody, atom N-3 tvoří vodíkovou vazbu s Asp-26, atom N-5 není vázán a atom N-8 je navázán na Leu-4 van der Waalsovými silami. Pteridinový cyklus normálního substrátu, na rozdíl od metotrexátu, je tedy s enzymem spojen mnohem slabší. Vazby vytvořené skupinou para-aminobenzoyl a glutamin metabolitu a jeho antagonisty jsou identické. To je přesně důvodem neobvykle vysokého inhibičního indexu (1:10 000) methotrexátu ve srovnání s kyselinou dihydrofolovou.

Předpokládá se, že hlavním důvodem různých orientací metotrexátu a substrátu při vazbě na enzym je v různých polohách a zásaditosti nejzákladnějšího atomu dusíku v molekule (viz tabulka 9.3). Metotrexát je téměř stokrát silnější než kyselina dihydrofolová, díky

Tabulka 9.3. Hodnoty pKa kyseliny listové a jejích derivátů (vstup) byly získány: A - za použití spektrofotometrie, B - za použití NMR vzorků obohacených o13C na atomu C-2 [Roy, 1977; Cocco a kol., 1981]

nahrazením cyklické amidové skupiny (CO-4 / NH-3) aminoskupinou. Je třeba poznamenat, že nejzákladnějším centrem metotrexátu je amidinová skupina N '= C2-NH2, která je v konjugaci, zatímco nejzákladnější centrum molekuly kyseliny dihydrofolové je umístěno v jiném cyklu jádra pteridinu a nedotýká se žádného opačně nabitého centra. molekul enzymu.

Nejzákladnější centrum molekuly metotrexát má pKa 5,71, a proto pouze 2% budou existovat jako kation při pH 7,3 ve vodě (tabulka 17.1). Proto i když se předpokládá, že molekula metotrexátu tvoří s molekulou asparagové kyseliny pouze jednu iontovou dipólovou vazbu, pak by to bylo dostačující pro poskytnutí velké konkurenční výhody metotrexátu ve srovnání s kyselinou dihydrofolovou. Nicméně by mělo být očekáváno, že hodnota pKa stanovená ve vodě bude ve skutečnosti mnohem vyšší uvnitř dutiny lemované lipidy, což přesně odpovídá pteridinovému kruhu molekuly metotrexátu, ale nikoliv dihydrofolátu. Toto zvýšení zásaditosti je způsobeno snížením dielektrické konstanty a nepřítomností konkurenčních molekul vody. Předpoklad zvýšení bazicity molekuly methotrexátu po navázání na enzym je také potvrzen NMR spektry pro metotrexát obohacený o izotop13C (až 90%) na atomu C-2 [Cocco et al., 1981]. Bylo zjištěno, že charakteristický signál atomu C-2 v kationtech je udržován na pH 10, zatímco za podobných podmínek se hlavní pKa kyseliny listové, rovné 2,4, nemění. Není známo, co se přesně děje s kyselinou dihydrofolovou za těchto podmínek, protože její nedostatečně vysoká stabilita neumožňuje vyvodit platné závěry. (Všechny studie byly provedeny na DHFR získaném ze Streptococcus faecium.)

Metotrexát

Obchodní názvy:

Informace o licenci:

Kategorie bezpečnosti užívání léku během těhotenství:

Právní stav:

propuštěn pouze na lékařský předpis.

Způsob použití:

perorálně, intratekálně, intravenózně, intramuskulárně, subkutánně.

Farmakokinetické údaje: t

Metotrexát je formálně známý jako ametopterin, inhibitor metabolismu, stejně jako antifolát. 2) Používá se při léčbě rakoviny, autoimunitních onemocnění, mimoděložního těhotenství a je také zaveden během lékařských potratů. Účinek léku je založen na inhibici metabolismu kyseliny listové. Metotrexát nahradil více toxický antifolát aminopretinu již v 50. letech. Droga byla syntetizována indickou biochemistkou Yellapragada Subbaroa a přivedena do stadia klinického použití americkým pediatrem Sydney Farberem. Tento lék je zařazen do seznamu základních léčiv Světové zdravotnické organizace. 3)

Lékařské použití

Chemoterapie

Metotrexát byl původně vytvořen pro použití v chemoterapii a používá se v něm dodnes, a to jak samotný, tak v kombinaci s jinými činidly. Je účinný při léčbě některých typů rakoviny, včetně rakoviny prsu, mozku a krku, leukémie, lymfomu, rakoviny plic, osteoblastického sarkomu, rakoviny močového měchýře, stejně jako při léčbě trofoblastického neopraze.

Autoimunitní onemocnění

Metotrexát se používá k léčbě některých autoimunitních onemocnění, jako je artritida, juvenilní dermatomyositida, lupénka, psoriatická artritida, lupus, sarkoidóza, Crohnova choroba (podle nedávných studií je metotrexát předepisován pro Crohnovu chorobu), ekzémy a různé formy vaskulitidy. Zpočátku byl methotrexát koncipován pro použití v chemoterapii (ve velkých dávkách), ale v nízkých dávkách je methotrexát bezpečný a dobře snášen při léčbě autoimunitních onemocnění. Vzhledem ke své vysoké účinnosti je metotrexát v malých dávkách široce používán a je prvním ze seznamu léčiv pro léčbu revmatoidní artritidy. Příjem léků trvá od 12 do 52 týdnů, ale někdy je toto období sníženo o 16% v důsledku některých negativních účinků užívání metotrexátu. Ačkoli malé dávky léku se používají k léčbě autoimunitních onemocnění, vedlejší účinky, jako je vypadávání vlasů, nevolnost, bolesti hlavy a pigmentace kůže, jsou poměrně pravděpodobné. 4) Při řádném sledování průběhu léčby je kombinace methotrexátu s NSAID bezpečná. Podle mnoha studií a průzkumů, většina lidí, metotrexát, po dlouhou dobu (až jeden rok), zažila méně bolesti, vedla aktivnější životní styl, jejich nádory a klouby řídly a nemoc se projevila mnohem méně. Rentgenové paprsky ukázaly pokles rychlosti vývoje onemocnění a ve 30% případů onemocnění zcela přestalo postupovat. Lidé užívající methotrexát v období léčby revmatoidní artritidy byli méně náchylní k onemocněním, jako je infarkt myokardu (infarkt myokardu) a mrtvice. Metotrexát se také používá k léčbě roztroušené sklerózy.

Potrat

Metotrexát je abortivní látka, často používaná k ukončení těhotenství v raných stadiích, obvykle v kombinaci s misoprostolem. Používá se také k léčbě mimoděložního těhotenství, v případech, kdy nedošlo k poškození vajíčkovodů. 5)

Osteoartróza

Vzhledem k protizánětlivým vlastnostem metotrexátu se v poslední době začal výzkum léčby osteoartrózy s použitím tohoto léku. V randomizované studii byly analyzovány účinky metotrexátu na pacienty se symptomatickou osteoartritidou kolena, konkrétně na snížení bolesti a zlepšení funkce. Druhá skupina dostala placebo. Bylo zjištěno, že u pacientů, kteří dostávali metotrexát, byla bolest významně snížena (podle vizuálního analogového měřítka) - z 66,7 na 40,5 (-26,2) po 28 týdnech, v případě placeba - od 66 let, v případě placeba. 5 až 51,7 (-14,8)). V průběhu této studie bylo zjištěno další zlepšení - fungování, síla kloubů a lék byl také použit jako lék proti bolesti.

Methotrexát: návod k použití

Metotrexát se užívá perorálně nebo injekčně (intramuskulárně, intravenózně, intratekálně nebo subkutánně). Lék se užívá perorálně týdně, ne denně, aby se snížila toxicita. Doporučuje se pravidelně provádět úplný krevní obraz, hladinu jater a kreatininu. Kreatinin by měl být měřen alespoň každý druhý měsíc.

Metotrexát: vedlejší účinky

Mezi nejčastěji se projevující negativní účinky patří: hepatotoxicita (poškození jater), ulcerózní stomatitida, nízký počet bílých krvinek a v důsledku toho náchylnost k infekcím, nevolnost, bolest břicha, únava, horečka, závratě, akutní pneumonie, vzácně fibróza plicní a renální selhání. Metotrexát je teratogenní (škodlivý pro embryo) a je proto zakázán během těhotenství (bezpečnostní kategorie léčiva v těhotenství je X). Bylo hlášeno o reakci centrálního nervového systému na léčivo, zejména s intratekálním podáním - myelopatie a leukoencefalopatie. Negativní účinky se objevují také na kůži, zejména při užívání velkých dávek léku. 6) Existuje ještě další nevysvětlitelný negativní účinek užívání metotrexátu - neurologického poškození a ztráty paměti. Neurotoxicita může nastat, když léčivo překoná hematoencefalickou bariéru a poškodí neurony v mozkové kůře. Pacienti s rakovinou, jejichž léčba zahrnuje metotrexát, nazývají tento efekt „chemickou mlhou“.

Interakce s jinými léky

Penicilin může snížit rychlost vylučování metotrexátu a tím zvýšit toxicitu. Pokud je to nutné, použijte tyto dva léky současně, doporučuje se lepší sledování stavu těla. Aminoglykosidy, neomycin a paromomycin snižují absorpci metotrexátu gastrointestinálním traktem. 7) Probenecid inhibuje vylučování metotrexátu, což zvyšuje toxicitu. Retinoidy a trimethoprime v kontaktu s metotrexátem přispívají ke zvýšení hepatotoxicity a hematotoxicity. Další imunosupresiva, jako je cyklosporin, mohou zhoršit hematologii metotrexátu, což vede k toxicitě. NSAID také velmi škodlivě ovlivňují interakci s metotrexátem. U oxidů dusíku došlo ke zvýšení hematologické toxicity metotrexátu. 8) Inhibitory protonové pumpy, jako je omeprazol a antikonvulzivní valproát, vedou ke zvýšení koncentrace metotrexátu v krevní plazmě, protože zahrnují látky jako cisplatinu, kolestiramin a dantrolen. Kofein může antagonizovat účinky metotrexátu na revmatoidní artritidu antagonizací receptorů pro adenosin.

Mechanismy působení

Koenzym kyseliny listové a protinádorový lék methotrexát mají velmi podobnou strukturu. Výsledkem je, že metotrexát je kompetitivním inhibitorem mnoha enzymů využívajících folát. Metotrexát ovlivňuje rakovinu a revmatoidní artritidu dvěma různými způsoby. Pokud jde o rakovinu, metotrexát kompetitivně inhibuje dihydrofolát reduktázu (DHFR), enzym zapojený do syntézy tetrahydrofolátu. 9) Blízkost metotrexátu s DHFR je stokrát vyšší než u folátu s DHFR. DHFR katalyzuje přeměnu dihydrofolátu na aktivní tetrahydrofolát. Kyselina listová je nutná pro de novo syntézu thymidinového nukleosidu nezbytného pro syntézu DNA. Folát je nutný pro purinovou a pyrimidinovou biosyntézu, takže syntéza bude inhibována. Metotrexát inhibuje syntézu DNA, PHA, thymidylátů a proteinů. Při léčbě revmatoidní artritidy není hlavním faktorem inhibice DHFR, kromě toho řada dalších účinků, a to: inhibice enzymů podílejících se na metabolismu purinů, což vede k akumulaci adenosinu; inhibice aktivace T buněk a inhibice exprese mezibuněčné adhezní molekuly T buněk; inhibice aktivity methyltransferázy, která vede k (de) aktivaci aktivity enzymů významných pro funkci imunitního systému. 10) Dalším mechanismem je inhibice vazby interleukinu-1 beta na jeho receptor buněčného povrchu.

Historie

V roce 1947, tým vědců vedený Sydney Farber představoval aminopterin, chemický analog kyseliny listové, vyvinutý Yellapragad Subbarao, lék, který podporoval remisi akutní lymfoblastické leukémie u dětí. Vývoj analogů kyseliny listové je zahříván spekulací, že kyselina listová zhoršuje leukémii, a že při snižování obsahu kyseliny listové ve stravě může vést ke zlepšení stavu pacientů; mechanismus působení v té době ještě nebyl znám. Byly také vyvinuty další analogy kyseliny listové a do roku 1950 byl pro léčbu leukémie navržen metotrexát (pak známý jako ametopterin). Studie na zvířatech, jejichž výsledky byly publikovány v roce 1956, ukázaly, že terapeutický index metotrexanu byl vyšší než u aminopterinu, což mělo za následek ukončení uvolňování aminopterinu, který byl nahrazen metotrexátem. V roce 1051, Jane Wrightová ukázala použití metotrexate na pevných nádorech, účinek je remise rakoviny prsu. 11) Skupina Wright Group jako první prokázala účinek léčiva na pevné nádory, které se radikálně lišily od leukémie, což je rakovina kostní dřeně. Ming Chiu Lee v roce 1956 prokázal kompletní remisi choriokarcinomu a chorioadenomu u žen av roce 1960 dosáhl Wright remise fungoidní mykózy.

Metotrexát

Mechanismus působení

Protinádorová cytostatika ze skupiny antimetabolitů inhibují dihydrofolátreduktázu, která se podílí na redukci kyseliny dihydrofolové na kyselinu tetrahydrofolovou (nosič uhlíkových fragmentů nezbytných pro syntézu purinových nukleotidů a jejich derivátů). Inhibuje syntézu, opravu DNA a mitózu buněk.

Kromě toho je v buňce metotrexát podroben polyglutamylaci s tvorbou metabolitů, které jsou důležité při provádění biologické aktivity metotrexátu. Tyto metabolity (na rozdíl od nativního nativního metotrexátu) mají inhibiční účinek nejen na DHF, ale na enzymy závislé na distálním folátu, včetně thymidylatové syntetázy, 5-aminoimidazol-4-karboxamidoridového nukleotidu (AICAR) transamylázy. Předpokládá se, že to nám umožňuje vysvětlit terapeutickou účinnost nízkých dávek methotrexátu, nedostatečných k úplnému potlačení aktivity DHF. Inhibice DHF, vedoucí ke snížení syntézy DNA, je pozorována hlavně při podávání velmi vysokých dávek (> 1000 mg / m2), tvoří základ antiproliferačního účinku léčiv, což je důležité při léčbě pacientů s rakovinou.

Při použití nízkých dávek methotrexátu je pravděpodobně méně důležitá inhibice DHF a jeho klinická účinnost je spojena s účinkem jeho derivátů glutaminu. Vzhledem k tomu, že metabolismus methotrexátu je ukončen během 24 hodin, většina MT užívaná jednou týdně je uvnitř buněk ve formě polyglutaminovaných derivátů. Ty jsou zvláště účinné proti inhibici thymidylátsyntetázy a zejména AICAR, jejíž ribozidová složka má schopnost inhibovat c-adenosinmonofosfát-deaminázu a S-adenosyl homocysteinhydrolasu. Intracelulární akumulace AICAR indukovaná metotrexátem vede k uvolnění adenosinu, což zase ukazuje protizánětlivou aktivitu. To umožňuje léčit metotrexát (alespoň při použití v nízkých dávkách), nikoli jako antiproliferativní (imunosupresivní) činidlo, ale jako protizánětlivé léčivo.

Další mechanismus účinku metotrexátu je spojen s vlivem na syntézu polyaminů, a to potlačení intracelulární regenerace methioninu z homocysteinu, které se účastní imunitních reakcí zprostředkovaných buňkami.

Farmakokinetika

Perorální absorpce je závislá na dávce: 30 mg / m2 je dobře absorbováno, pokud je užívána, s průměrnou biologickou dostupností 50%. Absorpce je snížena, pokud se užívá v dávkách vyšších než 80 mg / m2 (pravděpodobně v důsledku saturace).

U dětí s leukémií se absorpce pohybuje od 23 do 95%. Cmax je 1–2 hodiny při perorálním podání a 30–60 minut při intramuskulárním podání. Jídlo zpomaluje vstřebávání a snižuje Cmax. S plazmatickými proteiny je spojeno přibližně o 50%. Distribuční objem - 0,18 l / kg.

V terapeutických dávkách, bez ohledu na způsob podání, prakticky neproniká BBB (po intratekálním podání se dosahuje vysokých koncentrací v mozkomíšním moku). Pronikne do mateřského mléka.

Po perorálním podání je částečně metabolizován střevní flórou, hlavní částí - v játrech (bez ohledu na způsob podání) s tvorbou farmakologicky účinné formy polyglutaminu inhibující syntézu dihydrofolát reduktázy a thymidinu.

T1 / 2 u pacientů užívajících méně než 30 mg / m2 léků v počáteční fázi je 2-4 hodiny, a ve finálním, delším, 3-10 hodinách při použití malých dávek a 8-15 hodin velkých. U chronického selhání ledvin mohou být významně prodlouženy obě fáze eliminace léčiva.

Vylučuje se hlavně ledvinami v nezměněné formě glomerulární filtrací a tubulární sekrecí (s intravenózním podáním 80–90% se vylučuje do 24 hodin), až 10% se vylučuje žlučí (s následnou reabsorpcí ve střevě). U pacientů s poruchou funkce ledvin, těžkým ascites nebo transudátem dochází k výraznému zpomalení vylučování. Když se znovu zavede, hromadí se ve tkáních jako metabolity, je detekován intracelulárně po dobu 7 dnů nebo více po jedné dávce léku.

U pacientů s revmatoidní artritidou se metotrexát intenzivně hromadí v synoviální tkáni, což je jeden z důležitých důvodů její vysoké účinnosti u tohoto konkrétního onemocnění. Metotrexát nemá žádný významný toxický účinek na buňky kloubní chrupavky in vitro a in vivo.

Indikace

Kontraindikace

Upozornění

Metotrexát je cytotoxický lék, proto je třeba s ním zacházet opatrně.

Během léčby by měla:
■ pro včasné odhalení příznaků intoxikace monitorujte stav periferní krve (počet leukocytů a krevních destiček: první každý druhý den, potom každé 3-5 dní v průběhu prvního měsíce, pak jednou za 7 až 10 dní, během remise - jednou za 1-2 týdny) ), aktivita jaterních transamináz, funkce ledvin, periodicky fluoroskopie hrudních orgánů;
■ sledovat stav hematopoézy kostní dřeně (před léčbou, 1 krát v průběhu léčby a na konci kurzu);
■ pokud se vyvine průjem a ulcerózní stomatitida, ukončete léčbu metotrexátem z důvodu vysokého rizika hemoragické enteritidy a perforace střevní stěny (je možná smrt pacienta);
■ Odmítnutí dlouhodobého ozáření nebo zneužití UV lampy (je možná fotosenzitivní reakce);
■ používat spolehlivé kontraceptivy (je třeba se vyhnout koncepci, pokud jeden z partnerů užíval methotrexát, muži - 3 měsíce po léčbě, ženy - alespoň jeden cyklus ovulace);
■ Odmítněte očkování (pokud není schváleno lékařem) v rozmezí 3 měsíců až 1 rok po požití léku; ostatní rodinní příslušníci pacienta žijícího s ním - od očkování perorální vakcínou proti dětské obrně (vyhýbejte se kontaktu s lidmi, kteří dostali vakcínu proti dětské obrně, nebo nosí ochrannou masku, která pokrývá nos a ústa);
■ vezměte v úvahu, že u pacientů s poruchou funkce jater je zvýšen T1 / 2 metotrexát, a proto je nutné snížení dávky;
■ vezměte v úvahu, že metotrexát může potenciálně vést k rozvoji příznaků akutní nebo chronické hepatotoxicity (včetně fibrózy a cirhózy jater). Chronická hepatotoxicita se obvykle vyvíjí po dlouhodobém užívání metotrexátu (obvykle po dobu dvou nebo více let) nebo je dosaženo celkové kumulativní dávky nejméně 1,5 g (možný je nepříznivý výsledek). Hepatotoxický účinek může být také způsoben zatíženou průvodní anamnézou (alkoholismus, obezita, diabetes) a stáří.

Upozornění:
■ při dehydrataci;
■ s obstrukcí gastrointestinálního traktu, peptickými vředy, ulcerózní kolitidou;
■ s dnovými nebo ledvinovými kameny (uráty) v historii;
■ s předchozím ozářením nebo chemoterapií,
■ s obecnou slabostí;
■ s mírným selháním jater a ledvin;
■ pro ascites, pleurii;
■ s mírným potlačením hematopoézy kostní dřeně;
■ onemocnění plic;
Starší osoby;
■ osoby, které užívají alkohol;
■ s diabetem;
■ pro obezitu;
■ proti antikoagulační terapii.

Interakce

Vedlejší účinky

Dávkování a podávání

Předávkování

Příznaky: nevolnost, zvracení, alopecie, melena, selhání ledvin.

Léčba: zavedení leukovorinu co nejrychleji v dávce 10 mg / m2 perorálně nebo parenterálně, pak 10 mg / m2 každých 6 hodin po dobu 72 hodin.

Synonyma

Metotrexát, Zexat, Metotrexát-LENS, Metotrexát-Ebeve, Metotrexát pro injekce, Methotrexát pro injekce 0,005 g, Metotrexát Lahema, Metotrexát sodný, Methotrexát potažené tablety 0,0025 g, Trixil.