Biologie a lékařství

Li-Fraumeniho syndrom (Li-Fraumeniho syndrom) je dědičný syndrom s autosomálně dominantním způsobem dědičnosti, doprovázený časným vývojem nádorů a jejich multiplicitou u pacienta. Rodinná anamnéza je nejčastěji zatížena několika případy vzniku raného onkologického procesu u příbuzných 1. a 2. stupně příbuznosti.

K rozvoji onemocnění stačí, aby zdědil mutaci od jednoho z rodičů, tj. patologický proces se vyvíjí v přítomnosti mutace v heterozygotní formě. Je třeba mít na paměti, že v přibližně 20% případů je Li-Fraumeniho syndrom výsledkem de novo mutace, tj. spontánně vznikající mutace v jedné ze zárodečných buněk rodičů (tzv. spontánní mutageneze), v takové situaci chybí zátěž rodinné historie.

Nejčastěji se mutace nacházejí v genu TP53 umístěném na krátkém rameni chromozomu 17 (17p13), který se skládá z 11 exonů. Dosud bylo popsáno několik tisíc různých mutací genu TP53, bylo ukázáno, že většina mutací je lokalizována mezi 5. a 8. exonem, některé změny jsou v nekódujících oblastech genu, některé mutace jsou reprezentovány rozsáhlými delecemi, které mohou být identifikovány metodou MLPA (multiplexní ligázou závislá amplifikace sond z anglické multiplexní amplifikace závislé na ligaci ligací).

Gen TP53 kóduje protein zapojený do procesů zastavení buněčného dělení, apoptózy, fyziologického stárnutí buněk a opravy DNA. Změna ve struktuře proteinového produktu genu, stejně jako změna v úrovni exprese TP53, vede k narušení výkonu výše uvedených funkcí proteinem, což je doprovázeno významným zvýšením rizika vzniku nádorového procesu.

Penetrace genu je velmi vysoká. Ve věku 50 let se u žen s mutací v genu TP53 vyvíjí onkologický proces v 93% případů, u mužů je pravděpodobnost vzniku rakoviny o něco nižší a je ve věku 50 let 68%. V tomto případě je průměrný věk vývoje nádorového procesu u žen 29, u mužů - 40 let. Obecně platí, že ve věku 30 let se u lidí, kteří jsou heterozygotními nosiči mutace v genu TP53, invazivní rakovina vyvíjí v 50% případů, zatímco v obecné populaci pouze 1% lidí v tomto věku vykazuje onkologický proces. Ve věku 70 let je pravděpodobnost tvorby nádorů u pacientů s Li-Fraumeniho syndromem více než 90%.

Nejčastějšími nádory v tomto syndromu jsou sarkomy měkkých tkání, osteosarkom, sarkom adrenální kůry (80% dětí s adrenokortikálním karcinomem má mutace TP53), rakovinu prsu, nádory mozku, leukémii. Medulloblastom, rhabdomyosarkom, rakovina hrtanu a plic, melanom, nádory zahrnující zárodečné buňky, karcinom slinivky břišní, žaludek, prostata. Nádory se zpravidla vyvíjejí v raném věku, často existuje primární mnohonásobný onkologický proces. Jsou popsány případy vývoje gestačního choriokarcinomu u ženy, jejíž partner má Li-Fraumeniho syndrom. Je prokázáno, že tato komplikace těhotenství se vyskytuje v 1% případů těhotenství u samců nositelů mutace v genu TP53.

V klasické formě je diagnóza Li-Fraumeniho syndromu stanovena, když má proband sarkom ve věku do 45 let, s rodinnou anamnézou pacienta s jedním případem rakoviny do 45 let a dalším případem rakoviny jakéhokoliv místa do 45 let nebo sarkomu v každém věku s příbuznými prvního nebo druhého stupně příbuznosti (podél stejné linie).

V průběhu této studie bylo provedeno vyhledávání na deleci genu TP53 metodou MLPA.

• Identifikace genetické příčiny karcinomu různé lokalizace (viz text popisu patologie) (zejména v případech, kdy je rodinná anamnéza zhoršena několika případy vývoje onkologického procesu v raném věku).
• Preventivní testování vylučuje / potvrzuje deleční nosič v genu TP53 (pokud je delece detekována v relativním).

• Kontaktujte laboratoř Genetico.
• Odběr vzorků z biomasy (krev ze žíly nebo slin).
• Izolace DNA.
• Výzkum DNA.
• Vydání laboratorních závěrů.

Pro tuto studii musíte darovat krev ze žíly.

V den testu se nedoporučuje jíst tučné potraviny.

N / N - mutace nebyla detekována.

N / MUT (N / DEL) - identifikovala mutaci v heterozygotní formě.

Syndrom Li-Fraumeni: primární mnohočetné maligní tumory asociované s TP53 Text vědeckého článku na téma "Medicína a zdravotnictví"

Abstrakt vědeckého článku o medicíně a veřejném zdraví, autorem vědecké práce je Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovič, Kuzmin Andrey Nikolaevič, Sokolovský Vladimír Alexandrovič, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Naděžda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

Li-Fraumeniho syndrom patří do skupiny vzácných dědičných onemocnění a je charakterizován vysokou genetickou a fenotypovou heterogenitou. Příspěvek prezentuje literární údaje o Li-Fraumeniho syndromu, dále se zabývá problematikou klinického a genetického vyšetření pacientů s Li-Fraumeniho syndromem na příkladu klinických pozorování pacientů s primárním mnohočetným maligním neoplazmem spojeným s germinálními mutacemi v genu TP53.

Příbuzná témata v lékařském a zdravotnickém výzkumu, autorem výzkumu je Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovič, Kuzmin Andrey Nikolaevič, Sokolovský Vladimír Alexandrovič, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Naděžda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-SOUVISEJÍCÍ VÍCE PRIMÁRNÍCH PRACOVNÍCH TUMORŮ

Dědičná heterogenita. Popsal také situaci v oblasti klinických případů s TP53 mutací asociovanou s více primárními maligními nádory.

Text vědecké práce na téma "Li-Fraumeni syndrom: TP53-asociované primární maligní nádory"

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovič Prozorenko4,

Andrei Nikolaevich Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovich Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Naděžda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI'S SYNDROME: TR53-SOUVISEJÍCÍ PRIMÁRNÍ VÍCE MALIGNANTŮ

1 D.M.N., vedoucí laboratoře klinické onkogenetiky, Vědecko-výzkumný ústav klinické onkologie, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federace, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Rezident, Onkologické oddělení, 1. Moskevská státní lékařská univerzita. I.M. Sechenov (119991, Ruská federace, Moskva, Trubetskaya St., 8, bldg. 2)

3 K. MN, Senior Researcher, Oddělení neurochirurgie, Vědecký výzkumný ústav klinické onkologie, N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federace, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 Postgraduální student, Ústav neurochirurgie, Vědecko-výzkumný ústav klinické onkologie, FSB „RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federace, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 Vedoucí oddělení neurochirurgie č. 1, Městská klinická nemocnice č. 3 (454021, Ruská federace, Čeljabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Vedoucí výzkumný pracovník, Ústav obecné onkologie, Vědecký výzkumný ústav klinické onkologie, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federace, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., vedoucí vědecký pracovník, Laboratoř molekulární genetiky komplikovaných zděděných nemocí MGNTSRAMN (115478, Ruská federace, Moskva, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Profesor, vedoucí chirurgického oddělení č. 3 (tumory pohybového aparátu) Vědecko-výzkumného ústavu dětské onkologie a hematologie NN Blokhin "RAMS (115478, Ruská federace, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Akademik Ruské akademie věd a Ruská akademie lékařských věd, profesor, lékař lékařských věd, ředitel Výzkumného ústavu dětské onkologie a hematologie, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federace, Moskva, Kashirskoye, 24)

Adresa pro korespondenci: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, Vědecký výzkumný ústav klinické onkologie, FSBI NN Blokhina ”RAMS, laboratoř klinické onkogenetiky, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

Lee-Fraumeniho syndrom patří do skupiny vzácných dědičných onemocnění a je charakterizován vysokou genetickou a fenotypovou heterogenitou. Článek prezentuje literární údaje týkající se Li-Fraumeniho syndromu a také problematiku klinického genetického vyšetření pacientů s Li-Fraumeniho syndromem na příkladu klinických pozorování pacientů s primárními mnohočetnými maligními neoplazmy spojenými s germinálními mutacemi v genu TP53.

Klíčová slova: Lee - Fraumeniho syndrom, gen TP53, primární mnohočetné maligní neoplazmy.

Lee - Fraumeniho syndrom lékařsko-genetické poradenství prenatální DNA diagnostika primární mnohočetné zhoubné novotvary

Syndrom SLF Lee - Fraumeni

Celková fokální dávka SOD

Mezinárodní agentura IARC pro výzkum rakoviny

(Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny) OMIM Online Mendelovo dědictví v člověku (Mendeli-

on-line lidská patologie

Podíl dědičných forem maligních novotvarů, které se vyskytují téměř ve všech nádorových místech, představuje 1 až 10% všech případů neoplazie [1]. Nejvíce studované jsou geneticky determinované embryonální tumory u dětí, karcinom prsu a vaječníků, kolorektální karcinom, medulární karcinom štítné žlázy a rakovina ledvinových buněk jako součást dědičné syndromové patologie.

Klinická a molekulární patogeneze BLP v Rusku nebyla dostatečně studována. To je způsobeno vzácností tohoto syndromu v populaci, potřebou high-tech diagnostických metod a nedostatečnou znalostí onkologů. S přihlédnutím k rychlosti růstu výskytu zhoubných novotvarů, včetně primárních mnohonásobných a dědičných forem a nashromážděných mezinárodních zkušeností, je však třeba zaměřit pozornost onkologů a genetiků na problém vzácných dědičných onemocnění. Možnosti cílené terapie diktují potřebu ověřit genetickou diagnózu na molekulární úrovni. Konzervativní germinální strukturální a funkční abnormality u pacientů s SLF slouží jako "cíle" pro genovou terapii, což umožňuje dosažení dlouhodobé remise onemocnění.

SLF (Li-Fraumeni syndrom - LFS, syndrom sarkomové rodiny, OMIM 151623) je vzácný klinicky a geneticky heterogenní dědičný syndrom s autozomálně dominantní dědičností, charakterizovaný výskytem a akumulací v rodině měkkých tkání a osteogenních sarkomů, jedním a bilaterálním karcinomem prsu žlázy u premenopauzálních žen, mozkových nádorů, adrenokortikálního karcinomu a hemoblastózy (zejména akutní leukémie) [2; 3].

SLF poprvé popsali v roce 1969 američtí lékaři Frederick Pei Lee a Joseph F. Fraumeni, Jr., po první publikaci, kterou četné klinické a molekulárně biologické studie potvrdily a systematizovaly data týkající se syndromové patologie [4-7].

V roce 1982 A. Pearson a kol. publikovala data o dvou rodinách, ve kterých měly děti s matkami karcinomu prsu rakovinné pacienty: v první rodině měly 3 ze 4 dětí adrenokortikální karcinom, medulloblastom a rhabdomyosarkom. V jiné rodině byla také diagnostikována adrenokortikální rakovina a rabdomyosarkom u 2 ze 3 dětí [8]. V roce 1987, A. Hartley et al. uvedl do praxe název „SBLA-syndrom“. Toto je zkratka pro název nádorů charakteristických pro SLF: sarkom (sarkom), prsní (prsní) a mozkové (mozkové) nádory, hemoblastóza (leukémie), laryngeální tumory (laryngeální), plicní (plicní) a adrenokortikální karcinom (nadledvinky) kortikálního karcinomu) [9].

V budoucnosti byla kritéria pro genetickou diagnostiku SLF rozšířena s ohledem na molekulární

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biologických dat. V roce 1994 byl popsán LFPS (syndrom podobný Li-Fraumeni), jehož kritéria vycházejí z podrobnějších klinických a genealogických informací o typech nádorů a věku v době diagnózy:

• jakýkoli maligní novotvar (včetně osteogenního a / nebo sarkomu měkkých tkání) detekovaného v probandě v dětství;

• nádor mozku a / nebo adrenokortikální karcinom diagnostikovaný probandem před dosažením věku 45 let;

• přítomnost příbuzných I - II stupně příbuznosti, mající zhoubný novotvar ze spektra SLF;

• přítomnost případů rakoviny v rodině v anamnéze u příbuzných I - II stupně příbuznosti, diagnostikovaných před dosažením věku 60 let (volitelné) [4].

Podle výsledků populačních studií v rodinách, kde byly děti se sarkomem probandy, Wilmsův nádor, kožní melanom, nádory zárodečných buněk, rakovina plic, rakovina prostaty, rakovina žaludku a slinivky břišní a maligní nádory ve tvaru listů mohou být součástí spektra SLF a nádorů. LFPS a tyto DNA diagnostiky jsou nezbytné pro ověření diagnózy SLF.

molekulárně etiologické faktory BLF

Od počátku 90. let 20. století je gen TP53 (17p13.1 OMIM 19170) nejpravděpodobnějším kandidátem na patogenezi SLF, díky jeho multifunkčnosti a zapojení do karcinogeneze různých typů nádorů.

Ukázalo se, že 70–80% všech případů SLF a 25–40% LPSP je založeno na genetickém defektu v genu TP53, reprezentovaném germinálními mutacemi, který poprvé popsal D. Malkin et al. v roce 1990 [10]. V přibližně 10% rodin s „divokým“ typem genu TP53 byly identifikovány germinální mutace genu CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Třetí lokus spojený s SLF byl lokalizován na chromozomu 1q23 L. Bachinski et al. v roce 2005 [12]. V roce 2008 D. Evans a kol. Byla detekována asociace mutací v genu BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) s komplexem LFPS symptomů [13].

Gen TP53, multifunkční supresor nádoru, který obsahuje 11 exonů (GeneBank Accession Number: NC 000017), kóduje protein zapojený do různých procesů regulace buněčného cyklu: jeho kontroly, homeostázy, apoptózy a opravy DNA. Proteinový produkt genu TP53 se skládá z 392 aminokyselinových zbytků a má molekulovou hmotnost 53 kDa [14; 15].

Mutační změny TP53 blokují nebo snižují nejdůležitější funkce potlačení růstu nádoru. Delece obou alel genu vede k úplné inaktivaci - zastavení buněčného cyklu, potlačení indukce apoptózy, snížení účinnosti opravy DNA, stimulaci neoangiogeneze, oslabení kontroly nad délkou telomeru a blokování buněčné diferenciace. Všechny tyto procesy vedou ke genetické nestabilitě, což vyvolává další progres růstu tumoru [16].

Mutace v genu TP53 mohou být iniciační událostí v případě zárodečné povahy v SLF a určovat počáteční fáze karcinogeneze nebo se vyskytovat a být vybrány během progrese tumoru v případě sporadického karcinomu, což zajišťuje získání nových agresivních vlastností a rezistenci vůči terapii.

Nejuniverzálnější genetickou poruchou u lidských maligních novotvarů jsou somatické mutace v genu TP53. V současné době bylo identifikováno asi 27.580 mutací, z nichž 597 je popsáno jako germinální a asi 85 polymorfních variant validovaných v prevalenci. Byla zaznamenána vysoká homologie somatických a zárodečných mutací [17].

Více než 90% germinálních mutací v genu TP53 je lokalizováno v evolučně konzervativní doméně, která váže DNA. Bodové mutace představují 93% všech přeuspořádání, z nichž 72% tvoří mutace chybné. Malé delece jsou identifikovány v 10% rodin s SLF. Registrované mutace germinálního sestřihu se vyskytují v 6% případů. Velké genomové delece jsou popsány v 7% případů, které musí být vzaty v úvahu při diagnostice DNA a CIM [18].

RIZIKO VÝVOJE MALIGNANTNÍCH TUMORŮ Nosiče TR53 MUTAC

S použitím analýzy segregace bylo zjištěno, že penetrace genu TP53 je poměrně vysoká: ve věku 50 let je relativní riziko vzniku maligních nádorů u žen, které nesou mutace v genu TP53, 93%, dále se zvyšuje na 100%. U mužů dosahuje relativní riziko vzniku onemocnění 68%. Průměrný věk projevu onemocnění u mužů je asi 40 let, u žen se onemocnění vyskytuje v mladším věku - průměrně 29 let. Relativní riziko vzniku PMZN také výrazně převyšuje obecnou populaci, závisí na věku a je:

83%, pokud byl primární nádor diagnostikován před dosažením věku 19 let;

• 57% do 30 let po počáteční diagnóze;

• 9,7% s projevem onemocnění ve věku od 20 do 44 let;

• 1,5% při detekci primárního maligního tumoru po 44 letech [19].

Standardizované odhady morbidity ukázaly, že nositelům mutací v genu TP53 hrozí riziko vzniku různých typů zhoubných novotvarů a PMZN s frekvencí překračující obecnou populaci více než 100krát v souvislosti s sarkomy, hemoblastózou a jedním a bilaterálním karcinomem prsu u žen [20]. ].

Příklady z praxe RGBC FGBU. N. N. Blokhin ”RAMS může sloužit jako klinické pozorování pacientů s diagnostikovanými PID ze spektra SLF asociovaných s germinálními mutacemi v genu TP53.

Pacient B., 19 let (1991 p.), Byl nejprve hospitalizován na FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS v listopadu 2006 ve věku 15 let, diagnostikován osteosarkom dolní třetiny levé femorální kosti kosti. Diagnóza je ověřena otevřenou biopsií. Byla provedena kombinovaná léčba, která v první fázi zahrnovala 4 cykly neoadjuvantní polychemoterapie podle následujícího schématu: doxorubicin + cisplatina (od 11/30/06 do 02/17/07), druhá - chirurgická pomoc v rozsahu resekce distálního levého femuru s náhradou. defektní endoprotéza, kolenní kloub (13.03.07). Bylo pozorováno histologické vyšetření odstraněného nádoru, na okrajích resekce nádorových elementů nebyly nalezeny známky terapeutické patomorfózy stupně III. V adjuvantním režimu, od 27. března 2007, pacient obdržel, střídavě, 3 cykly polychemoterapie podle schématu: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatina a 3 cykly podle schématu: ifosfamid s ekvivalentním množstvím, uromitex-na + etoposid.

Na další, kontrolní, vyšetření v dubnu 2009 byla nalezena hmota v pravé nadledvině, původně považovaná za metastázu osteosarkomu. V tomto ohledu pacient podstoupil 3 cykly polychemoterapie podle schématu: ifosfamid + etoposid + karboplatina (od 6. září do 8. září), na pozadí kterých se objevily známky chronického selhání ledvin. V další etapě se na pravé straně provádí laparoskopická adrenalektomie. Podle výsledků bylo diagnostikováno plánované histologické vyšetření, adrenokortikální karcinom.

V březnu 2010, pacient měl stížnosti na bolesti hlavy, nevolnost, zvracení a nestabilitu při chůzi. MRI mozku s kontrastem, objemová formace zaobleného tvaru, s fuzzy konturami, 3,0 x 2,9 cm, cysticko-pevná struktura, v oblasti červu mozečku s ventrálním rozšířením, ve čtvrté komoře, na pozadí okluzivního hydrocefalu, opět dříve považované za metastázy osteosarkomu. 31/3/10 pacient podstoupil chirurgický zákrok v objemu odstranění nádoru červu mozečku s vnější ventrikulární drenáží předního rohu laterální komory. Při plánovaném morfologickém studiu provozního materiálu byl zaznamenán růst GIV medullobloma-stoma, především „klasické“ verze struktury. V další fázi (05.05.10-10.06.10) byla provedena radioterapie na mozku a míše (SOD 34 Gr + lokálně, jedna fokální dávka 2 Gr, SOD 54 Gr) byla aplikována na zadní lebeční fossu. Chemoterapie nebyla pacientovi podávána kvůli přítomnosti selhání ledvin.

Při kontrolním, komplexním vyšetření v říjnu 2010 nebyly obdrženy údaje potvrzující progresi onemocnění. K zhoršení došlo v lednu 2011, kdy se objevila hrubá nižší paraparéza a dysfunkce pánevních orgánů. MRI mozku a míchy s kontrastem. byla zjištěna metastatická léze prodloužené míchy, míchy, meningů. Pacient zemřel 27.2.2011. progresí základního onemocnění.

^ 15 Osteosarkom levé stehenní kosti 17 Rakovina pravé nadledviny 19 Medulloblastom červa cerebellum mt TP53 245B

Obrázek 1. Rodokmen pacienta B. I - II

Rodinná anamnéza pacienta (Obr. 1), kromě. otcovský dědeček, který zemřel. rakovina žaludku ve věku 70 let, nezatížená. S ohledem na „klasický“ vývoj PMZN charakteristiky SLF byl pacient podroben molekulárně genetickému průzkumu v rozsahu stanovení primární struktury kódující části genu TP53 (exonts 3-11) za účelem vyloučení / potvrzení dědičné etiologie onemocnění metodami polymerázová řetězová reakce, konformační elektroforéza a sekvenování.

Ve studii DNA izolované z lymfocytů periferní krve byla v 7. exonu genu TP53 v heterozygotním stavu (obr. 2) a polymorfních variantách v 4- exonech genu pro detekci genu TP53 detekována dědičná mutace zárodečného zániku G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A). m exon - R72P a 3. intron - Int3dup16 v heterozygotním stavu. Zaznamenané strukturální změny. v mezinárodní databázi IARC [17].

Pro molekulárně genetickou analýzu nádoru byly k dispozici pouze vzorky operačního materiálu meduloblastomu. Ve studii DNA izolované z řezů parafinových bloků nádoru metodou přímého sekvenování byla v 7. místě exonu genu TP53 detekována alelická nerovnováha (ztráta heterozygozity) se ztrátou alely divokého typu, která vede k výsledkům.

Fraumeniho syndrom wikipedia

Pacient B., 19 let (1991, str.), Byl nejprve hospitalizován na FSCU "RCRC." NN Blokhin ”RAMS v listopadu 2006 ve věku 15 let s diagnózou osteosarkomu dolní třetiny levé stehenní kosti. Diagnóza je ověřena otevřenou biopsií. Byla provedena kombinovaná léčba, která v první fázi zahrnovala 4 cykly neoadjuvantní polychemoterapie podle schématu: doxorubicin + cisplatina (od 11.30.06 do 17.02.07), druhá - chirurgický příspěvek v rozsahu resekce distální levé femur s náhradou defektu endoprotézou kloubního kloubu ( 13.03.07) Histologické vyšetření odstraněného nádoru vykazovalo známky patomorfózy III. Stupně a na okrajích resekce nebyly nalezeny žádné nádorové prvky.

V adjuvantním režimu, od 27. března 2007, pacient obdržel, střídavě, 3 cykly chemoterapie podle schématu: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatina a 3 cykly podle schématu: ifosfamid s ekvivalentním množstvím uromitexanu + etoposidu. Při dalším následném vyšetření v dubnu 2009 byla nalezena hmotnost v pravé nadledvině, která byla původně považována za metastázu osteosarkomu. V tomto ohledu byl pacientovi podány 3 cykly polychemoterapie podle schématu: ifosfamid + etoposid + karboplatina (od 6. září do 9. září), na pozadí kterého se objevily známky chronického selhání ledvin. V další etapě se na pravé straně provádí laparoskopická adrenalektomie. Podle výsledků plánovaného histologického vyšetření byla diagnostikována adrenokortikální rakovina. V březnu 2010, pacient měl stížnosti na bolesti hlavy, nevolnost, zvracení a nestabilitu při chůzi. MRI mozku s kontrastní vizualizovanou volumetrickou tvorbou zaobleného tvaru s fuzzy konturami, rozměry 3,0 × 2,9 cm, cysticko-pevná struktura v oblasti cerebelárního červu s ventrálním rozšířením v IV komoře, na pozadí okluzivního hydrocefalus, opět hodnoceného jako metastáza osteosarkomů. 31/3/10 pacient podstoupil chirurgický zákrok v objemu odstranění nádoru červu mozečku s vnější ventrikulární drenáží předního rohu laterální komory. V plánované morfologické studii operativního materiálu byl stanoven růst medulloblastomu GIV převážně „klasické“ verze struktury. V další fázi (05.05.10-10.06.10) byla provedena radioterapie na mozku a míše (SOD 34 Gr + lokálně, jedna fokální dávka 2 Gr, SOD 54 Gr) byla aplikována na oblast zadní kraniální fossy. Chemoterapie nebyla pacientovi podávána kvůli přítomnosti selhání ledvin. Při kontrolním komplexním vyšetření v říjnu 2010 nebyly obdrženy údaje potvrzující progresi onemocnění. K zhoršení došlo v lednu 2011, kdy se objevila hrubá nižší paraparéza a dysfunkce pánevních orgánů. MRI mozku a míchy s kontrastem byla detekována metastatická léze prodloužení míchy, míchy, meningů. Pacient zemřel 02.27.11 od progrese základního onemocnění.

Rodinná anamnéza pacienta, s výjimkou dědečka otce, který zemřel na rakovinu žaludku ve věku 70 let, není zatížena. Vzhledem k „klasickému“ vývoji PMZN charakteristické pro SLF byl pacient podroben molekulárně genetickému průzkumu v rozsahu stanovení primární struktury kódující části genu TP53 (3-11th exon) za účelem vyloučení / potvrzení dědičné etiologie onemocnění metodami polymerázové řetězové reakce, konformačně citlivá elektroforéza a sekvenování.

Ve studii DNA izolované z lymfocytů periferní krve byla v 7. exonu genu TP53 v heterozygotním stavu detekována dědičná germinální missense mutace G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) a polymorfní varianty ve 4. exonu - R72P a 3 intron - Int3dup16 v heterozygotním stavu. Identifikované strukturální úpravy jsou registrovány v mezinárodní databázi IARC. Pro molekulárně genetickou analýzu nádoru byly k dispozici pouze vzorky medulloblastomu chirurgického materiálu. Ve studii DNA izolované z řezů bloků parafinových nádorů metodou přímého sekvenování byla v 7. místě exonu genu TP53 detekována alelická nerovnováha (ztráta heterozygotnosti) se ztrátou alely divokého typu, což vede k úplné inaktivaci funkcí genu TP53, což potvrzuje vývoje nádoru klasickým mechanismem hereditární karcinogeneze.

Zdroje

1. McBride K. A. et al. Nature Reviews Clinical Oncology Li-Fraumeniho syndrom: rakovina. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
2. Mai P. L. a kol. Li-Fraumeniho syndrom: zpráva klinického konsorcia // Rakovinová genetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - str. 479-487.
3. Lyubchenko, L. N., et al., Lee-Fraumeni syndrom: TP53-asociované primární mnohočetné maligní nádory // Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2
   

Lee-Fraumeniho syndrom

Li-Fraumeniho syndrom je vzácné genetické onemocnění, u něhož se riziko vzniku maligního tumoru v raném věku dramaticky zvyšuje. Syndrom je pojmenován po amerických lékařech (Frederick Pei Lee a Joseph F. Fraumeni Jr.). Nádor se může tvořit v různých orgánech a tkáních těla. Také známý jako syndrom SBLA (sarkom, prsa, leukémie a nadledviny) - v oblastech nejčastější tvorby nádorů.

Příznaky tohoto onemocnění jsou velmi rozdílné a závisí na tom, kde byl primární nádor vytvořen. Klasickým znakem je tvorba nádoru v mladém věku.

Li-Fraumeniho syndrom je důsledkem genetického defektu, který je dědičně autozomálně dominantně (dostatečně poškozený gen od jednoho z rodičů). Podle statistik je riziko rakoviny před dosažením věku 30 let pouze 1%. U lidí s SBLA se toto riziko zvyšuje na 50%. Mnoho lidí onemocní stejným typem rakoviny několikrát navzdory léčebným kurzům.

Ve většině případů je příčinou syndromu mutace genu TP53. Tento gen, který je supresorem nádoru, řídí dělení nádorových buněk a je zásadní pro zabránění jeho růstu. Během normální funkce genu TP53 vzniká speciální protein, který způsobuje, že nádorové buňky zemřou před dělením. Nicméně, i když neexistuje mutace, může dojít k narušení přenosu signálů při potlačení růstu nádoru.

Existují dědičné a nededičkové formy onemocnění. V prvním případě je genetický defekt dědičný, ve druhém je spontánní mutace genu.

Li-Fraumeniho syndrom je život ohrožující, protože přispívá k tvorbě většinou zhoubných nádorů.

Pro diagnostiku pacienta se provádí genetická studie mutace TP53.

Ve většině případů může být detekován.

Pokud mutace chybí, onemocnění může být diagnostikováno na základě klinického obrazu.

Podezření na Li-Fraumeniho syndrom se může objevit v následujících případech:

- vzdělávání sarkomu před dosažením věku 45 let;

- sarkom s blízkým příbuzným;

- s blízkým příbuzným mladším 45 let.

Syndrom SBLA je nejčastěji detekován po detekci maligního tumoru. Současně je vyžadována chemoterapie, která ničí abnormální buňky a zabraňuje jejich dalšímu šíření v těle. Nádor může být chirurgicky odstraněn. Je důležité poznamenat, že radioterapie je u pacientů s tímto syndromem kontraindikována, protože může vyvolat výskyt jiných nádorů. S neúčinností jiných léčebných metod a ohrožením života pacienta v důsledku progrese onemocnění je možné použít experimentální léčivo advexin.

Vzhledem k tomu, že Li-Fraumeniho syndrom je geneticky determinovaný, není možné zabránit jeho vzniku. V dědičné formě onemocnění je nutné pravidelně provádět lékařská vyšetření za účelem včasné diagnostiky nádorových nádorů.

Fraumeniho syndrom wikipedia

Vedoucí projektu GENOMED

Genomed je inovativní společnost s týmem genetiků a neurologů, porodníků, gynekologů a onkologů, bioinformatiků a laboratorních specialistů, kteří představují komplexní a vysoce přesnou diagnostiku dědičných onemocnění, poruch reprodukční funkce, výběr individuální terapie v onkologii.

Ve spolupráci se světovými lídry v oblasti molekulární diagnostiky nabízíme více než 200 molekulárně genetických studií založených na nejmodernějších technologiích.

Použití sekvenování nové generace, mikromatrix analýza s výkonnými metodami analýzy bioinformatiky vám umožní rychle udělat diagnózu a najít správnou léčbu i v těch nejtěžších případech.

Naším posláním je poskytovat lékařům a pacientům komplexní a nákladově efektivní genetický výzkum, informační a poradenskou podporu 24 hodin denně.

HLAVNÍ FAKTA O NÁS

Vedoucí směrů

Zhusina
Julia Gennadievna

Vystudovala pediatrickou fakultu Voronezh State Medical University. N.N. Burdenko v roce 2014.

2015 - stáž v terapii na základě oddělení fakultní terapie VSMU. N.N. Burdenko.

2015 - certifikační kurz specializace "Hematologie" na základě Hematologického vědeckého centra v Moskvě.

2015-2016 - Lékař VGKBSMP №1.

2016 - bylo schváleno téma diplomové práce na téma „studium klinického průběhu nemoci a prognózy u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí s anemickým syndromem“ u kandidáta lékařských věd. Spoluautor více než 10 publikací. Účastník vědeckých a praktických konferencí o genetice a onkologii.

2017 - pokročilý kurz na téma "Interpretace výsledků genetického výzkumu u pacientů s dědičnými onemocněními".

Od roku 2017 sídlí ve specializaci "Genetika" na základě RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, Geneticist, kandidát lékařských věd, vedoucí oddělení genomu Genomed Medical Genetics Center. Asistent katedry lékařské genetiky Ruské lékařské akademie dalšího odborného vzdělávání.

Vystudoval lékařskou fakultu Moskevské státní univerzity medicíny a stomatologie v roce 2009 a v roce 2011 rezidenční pobyt v oboru "Genetika" na katedře lékařské genetiky téže univerzity. V roce 2017 obhájil diplomovou práci na titul kandidát na lékařské vědy na téma: Molekulární diagnostika variací v počtu kopií segmentů DNA (CNV) u dětí s vrozenými malformacemi, fenotypovými abnormalitami a / nebo mentální retardací pomocí mikromatrix SNP s vysokou hustotou oligonukleotidu “

V letech 2011-2017 pracoval jako genetik v dětské klinické nemocnici. N.F. Filatov, vědecké poradenské oddělení Lékařského genetického výzkumného centra. Od roku 2014 do současnosti vede oddělení genomu MHC Genomed.

Hlavní aktivity: diagnostika a léčba pacientů s vrozenými onemocněními a vrozenými malformacemi, epilepsie, lékařské genetické poradenství pro rodiny, v nichž se narodilo dítě s dědičnou patologií nebo malformací, prenatální diagnostika. Během konzultací jsou analyzována klinická data a genealogie, aby se stanovila klinická hypotéza a potřebné množství genetického testování. Na základě výsledků průzkumu jsou data interpretována a získané informace jsou konzultantům vysvětleny.

Je jedním ze zakladatelů projektu School of Genetics. Pravidelně hovoří na konferencích. Přednáší genetikům, neurologům a porodníkům-gynekologům i rodičům pacientů s vrozenými chorobami. Je autorem a spoluautorem více než 20 článků a recenzí v ruských i zahraničních časopisech.

V oblasti odborných zájmů je zaveden moderní genomový výzkum do klinické praxe, interpretace jejich výsledků.

Recepce: St, Pá 16-19

Přijímání lékařů se provádí na základě dohody.

Šarkov
Artem Alekseevich

Šarkov Artyom Alekseevich - neurolog, epileptolog

V roce 2012 studoval na mezinárodním programu „Orientální medicína“ na univerzitě Daegu Haanu v Jižní Koreji.

Od roku 2012 - účast na organizaci databáze a algoritmu pro interpretaci genetických testů xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, Project Manager - Igor Ugarov)

V roce 2013 absolvoval Pediatrickou fakultu Ruské národní výzkumné lékařské univerzity pojmenované po N.I. Pirogov.

V letech 2013 až 2015 studoval klinickou stáž v neurologii na Výzkumném centru neurologie.

Od roku 2015 pracuje jako neurolog, vědecký asistent v Akademickém ústavu pediatrie Akademik Yu.E. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU je. N.I. Pirogov. Pracuje také jako neurolog a lékař v monitorovací laboratoři video-EEG na klinikách Centra pro epileptologii a neurologii. A.A. Kazaryan "a" Centrum epilepsie ".

V roce 2015 studoval v Itálii ve škole „2. mezinárodní rezidenční kurz o drogově rezistentních epilepsiích, ILAE, 2015“.

V roce 2015 byla rozšířena odborná příprava „Klinická a molekulární genetika pro praxi lékařů“, RCCH, RUSNANO.

V roce 2016, pokročilé vzdělávání - "Základy molekulární genetiky" pod vedením bioinformatiky, Ph.D. Konovalov F.A.

Od roku 2016 - vedoucí neurologického směru laboratoře "Genomed".

V roce 2016 studoval v Itálii ve škole "San Servolo international advanced course: Brain Exploration a Epilepsy Surger, ILAE, 2016".

V roce 2016, pokročilé školení - "Inovativní genetické technologie pro lékaře", "Ústav laboratorní medicíny".

V roce 2017 - škola "NGS v lékařské genetice 2017", Moskevské státní výzkumné centrum

V současné době provádí výzkum v oblasti genetiky epilepsie pod vedením prof. MUDr. Belousova E.D. a profesoři, dms Dadali E.L.

Téma diplomové práce na téma kandidát lékařských věd "Klinické a genetické charakteristiky monogenních variant časných epileptických encefalopatií" bylo schváleno.

Hlavními aktivitami jsou diagnostika a léčba epilepsie u dětí a dospělých. Úzká specializace - chirurgická léčba epilepsie, genetika epilepsie. Neurogenetika.

Lee - Fraumeniho syndrom: co to je

Vzhledem k dědičnosti charakteristik tkáňové odpovědi na transformaci nádoru, s tímto syndromem, se nádory objevují ve věku 20-30 let.

Nádory se vyskytují hlavně v hrudníku, kostech nebo měkkých tkáních. Primární nádorové formace se mohou vyskytovat také v nervovém systému, nadledvinách, krvi, atd. Polovina lidí trpících tímto syndromem se vyvíjí onkologická onemocnění do 30 let, mnoho lidí onemocní stejným typem rakoviny více než jednou, i když jsou léčeni.

Li-Fraumeniho syndrom zvyšuje riziko nádorové patologie u mladých lidí, je podezřelý, když se rakovina vyskytuje u několika členů rodiny v raném věku.

Je klinicky diagnostikována pro:

• diagnostika sarkomu ve věku 45 let;
• přítomnost blízkého příbuzného rakoviny ve věku 45 let;
• přítomnost příbuzného se sarkomem v každém věku.

Odkud pochází Lee - Fraumeniho syndrom

Základem Lee-Fraumeniho syndromu je dědičnost patologického genu p53, který způsobuje transformaci nádorů v 80% případů. Představuje kontrolní bod pro buněčné dělení a nazývá se tumor supresorový gen.

Během normálního provozu tohoto genu je produkován speciální protein, který způsobí, že mutované buňky zemřou před dělením. Nemají tedy čas dávat dědice.

Gen p53 může mutovat pod vlivem různých faktorů a tyto mutace mohou být přenášeny na děti. Pak vynikne dědičná forma nemoci. Pokud je gen mutován spontánně, vyskytne se nededičná forma Lee-Fraumeniho syndromu.

Pro kontrolu dysfunkce tohoto genu se provádí specifická diagnostika genu p53 u pacienta a jeho rodinných příslušníků. Pokud je mutace identifikována, všechny z nich budou monitorovány a pravidelně testovány za účelem včasné diagnostiky zhoubných nádorů za účelem včasného zjištění přítomnosti rakoviny.

Tento typ diagnózy má zásadní význam při léčbě existující rakoviny. Například u karcinomu prsu u pacientů s tímto syndromem není ozařování prsu prováděno z důvodu vysokého rizika provokace jiných nádorů. Těmto ženám se ukazuje úplné odstranění.

Lee-Fraumeniho syndrom je naštěstí vzácný. V současné době se aktivně rozvíjejí metody včasné diagnostiky.

Neoplazma neurčité nebo neznámé povahy, nespecifikovaná

Nadpis ICD-10: D48.9

Obsah

Definice a obecné informace [Upravit]

Jedná se o vzácný syndrom predispozice k rozvoji zhoubných nádorů různých lokalizací. Je charakterizován četnými primárními primárními nádory, jako jsou rakovina prsu a měkkých tkání, kostní sarkomy, mozkové nádory a adrenální karcinom.

Dědičné autozomálně dominantní. Odhadovaná prevalence patologických mutací vyvolávajících TP53 u plodu se odhaduje na 1/10 000-1 / 25 000 ve Spojeném království a 1/20 000 ve Spojených státech.

Etiologie a patogeneze [upravit překlad] t

Syndrom Li-Fraumeni je způsoben mutacemi v genu pro supresor tumoru TP53 (17p13.1) v přibližně 80% rodin s klasickým obrazem syndromu. Tento gen kóduje buněčný nádorový protein-antigen p53, který se podílí na mnoha buněčných procesech, jako je oprava DNA, zastavení růstu a apoptóza. Dosud nebyl detekován žádný jiný gen, který by způsobil tuto patologii. Velký zájem je však o hledání genetických modifikátorů klinického syndromu. Zdá se, že jedinci, kteří mají mutace TP53, buď krátké telomery nebo specifický nukleotidový polymorfismus genu MDM2, jsou vystaveni riziku vzniku rakoviny v mladším věku.

Klinické projevy [upravit překlad] t

Celoživotní riziko vzniku rakoviny s touto patologií je přibližně 70% u mužů a téměř 100% u žen ve věku 70 let. Riziko rakoviny u dětí je 12-20%. Mezi hlavní varianty maligních nádorů patří časný karcinom prsu, kortikální adrenokarcinom, měkké tkáně a sarkom kostí (včetně rhabdomyosarkomu a osteosarkomu) a mozkové nádory (karcinom plexus cévnatého, astrocytom, medulloblastom a glioblastom). Jiné běžně pozorované rakoviny zahrnují leukémii a nádory gastrointestinálního traktu (žaludek, tlustého střeva), stejně jako rakovinu vaječníků a plic (bronchoalveolární karcinom). Riziko následného vývoje sekundárních nádorů u pacientů s touto patologií je o 50% vyšší než u populace.

Neoplazma neurčité nebo neznámé povahy, neurčeno: Diagnóza [Upravit]

Klinická kritéria pro klasický Li-Fraumeniho syndrom: (1) sarkom u pacienta do 45 let, (2) nejbližšího příbuzného s rakovinou s anamnézou do 45 let a (3) přítomnost příbuzného 1. a 2. stupně vztah s jakoukoli rakovinou v anamnéze do 45 let věku nebo sarkomem v každém věku.

Kritéria Chompret pro testování TP53 jsou také široce používána: (1) jedinec s nádorem náležejícím do spektra nádorů Li-Fraumeniho syndromu ve věku do 46 let a alespoň jedním příbuzným 1. nebo 2. stupně příbuznosti s nádorem syndromu L-syndromu Fraumeni ve věku do 56 let nebo s několika nádory; nebo (2) pacient s mnohočetnými tumory (s výjimkou několika nádorů prsu), z nichž 2 se týkají spektra nádorů Li-Fraumeniho syndromu a 1 z nich se vyskytl před věkem 46 let; nebo (3) pacient s kortikálním adrenokarcinomem nebo karcinomem cévního plexu bez ohledu na rodinnou anamnézu.

Ti, kteří splňují kritéria Chompret pro syndrom Li-Fraumeni, by měli být testováni na mutaci TP53.

Prenatální diagnostika je možná v rodinách se známou anamnézou mutací způsobujících onemocnění.

Diferenciální diagnostika [Upravit]

Diferenciální diagnóza zahrnuje dědičný karcinom prsu a vaječníků, syndrom deficitu konstitučního deficitu oprav chyb.

Neoplazma neurčité nebo neznámé povahy, neurčeno: Léčba [Upravit]

Pacienti s karcinomem prsu mají spíše mastektomii než lumpektomii. Terapie jiných rakovin obvykle následuje standardní léčebné protokoly, s výjimkou nutnosti minimalizovat použití radiační terapie. Ženy se známou mutací TP53 mohou nabídnout preventivní mastektomii. Doporučení pro nosiče mutací TP53 zahrnují každoroční lékařská vyšetření, každoroční screening prsu od věku 20-25 let s využitím MRI a mamografie. Screening kolorektálního karcinomu se provádí také ve věku 25 let.

Prognóza závisí na typu a závažnosti novotvaru.

Prevence [edit]

Doporučuje se informovat pacienty a jejich rodinné příslušníky o rizicích vzniku rakoviny, screeningu a genetického testování. Asi 7–20% mutací TP53 se odhaduje jako de novo mutace.

Ostatní [edit]

Lynchův syndrom, často označovaný jako dědičný nemotorický kolorektální karcinom, je dědičné onemocnění, které zvyšuje riziko vzniku mnoha typů rakoviny, zejména rakoviny tlustého střeva a konečníku, které se společně nazývají kolorektální karcinom. Lidé s Lynchovým syndromem mají také zvýšené riziko vzniku rakoviny žaludku, tenkého střeva, jater, kanálků žlučníku, horních močových cest, mozku a kůže. Navíc ženy s Lynchovým syndromem mají vysoké riziko vzniku rakoviny vaječníků a endometria.

Asi 3 až 5 procent případů kolorektálního karcinomu je způsobeno Lynchovým syndromem.

Lynchův syndrom je dědičně autozomálně dominantní.

Mutace v genech MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 nebo EPCAM zvyšují riziko vzniku Lynchova syndromu. Geny MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 se podílejí na eliminaci chyb replikace DNA. Mutace v genu EPCAM také vedou k narušení opravy DNA, i když se do tohoto procesu nezahrnuje samotný gen. Gen EPCAM je umístěn vedle genu MSH2 na chromozomu 2, některé mutace genu EPCAM způsobují inaktivaci genu MSH2, čímž dochází k přerušení procesu opravy.

Lee-Fraumeniho syndrom (LFS)

Syndrom Li-Fraumeni (LFS) je vzácný, převážně dědičný syndrom predispozice rakoviny, který byl poprvé popsán v roce 1969. Ve většině rodin je způsoben mutacemi gamet v genu TP53 a je charakterizován časným projevem více specifických rakovin a velmi dlouhým trváním rizika rakoviny. Navzdory významnému pokroku v porozumění molekulární biologii genu TP53 dosud nebyla zvolena optimální klinická léčba tohoto syndromu.

Objev LFS byl poprvé popsán v roce 1969 Dr. Frederickem Leeem a Josephem Fraumeni, Jr. ve zprávě o rodinách s řadou ranných projevů nádorových onemocnění, včetně sarkomů dětí a rakoviny prsu u mladých lidí. LFS má autosomálně dominantní způsob dědičnosti s tendencí k více primárním rakovinám. I když sarkomy kostí a měkkých tkání, karcinom prsu, adrenokortikální karcinom, nádory mozku a leukémie zůstávají příznaky LFS, následné studie ukázaly, že spektrum vyvíjejících se forem rakoviny je geneticky různorodější a zahrnuje rakovinu plic, konečníku, žaludku, prostaty, vaječníků, slinivky břišní žlázy, stejně jako lymfomy, melanomy a karcinomy cévního plexu. Navíc syndrom podobný Li-Fraumeni (LFL - Li-Fraumeni Like) je podobný LFS, ale je určen méně přísnými klasifikačními kritérii, proto mají rodiny s LFL syndromem nižší prevalenci mutací TP53; Mutace genů TP53 může být identifikována u 70% rodin s LFS, zároveň je identifikována pouze u 20–40% rodin s LFL syndromem.

Gene TP53. Gen TP53 byl nalezen v lomu 17p13.1 17. chromozomu v roce 1986 a následně identifikován jako hlavní příčina LFS. Nejškodlivější mutace gamet se vyskytují v DNA vazebných doménách a somatické mutace genu TP53 jsou často identifikovány v různých typech rakoviny. Protein p53 hraje důležitou roli v různých buněčných procesech, včetně zastavení růstu, apoptózy nebo zvýšené opravy DNA v reakci na poškození a mnohočetné formy buněčného stresu, jakož i v regulaci implantace a reprodukce embrya. Kromě toho lze vypočítat vztah mezi proteinem p53, mitochondriální respirací a regulací buněčného cyklu (29e31), protože může poskytnout pohled na mechanismy, kterými mohou mutace TP53 podporovat rozvoj nádoru. Variabilita dráhy proteinu p53 a relativní vzácnost LFS vedly k hledání různých typů rakoviny a věku manifestace u pacientů se závratnými mutacemi genu TP53 ve skutečné konkurenci. Zdá se, že jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genech TP53 a MDM2, integrální složka funkce proteinu p53, ovlivňují věk manifestace rakoviny v LFS. Krátké telomery byly také spojeny s dřívějším nástupem prvního případu rakoviny u jedince. Úroveň genetické nestability, měřená variabilitou počtu genomových kopií (variabilita počtu kopií CNV), je vyšší u jedinců s genovými mutacemi genů TP53 než u zdravých pacientů a zvýšená u nosičů s mutacemi s rakovinou v anamnéze. V současné době neexistuje žádný nástroj pro predikci rakoviny u jedince s LFS: jaký typ rakoviny se objeví a v jakém věku se projeví. Tím, že se kombinují informace získané ze specifické mutace genu TP53, zvolená sada genetických markerů (například MDM2 SNP 309; duplikace PIN3 v genu TP53) a míry genetické nestability (například délka telomeru, frekvence CNV), bylo možné rozdělit osoby s LFS pro skupiny s nízkým, středním a vysokým rizikem, s doporučeními pro screening na základě úrovně rizika.

Obr.1 Kritéria pro diagnostiku LFS a genetická analýza.

Klasická kritéria LFS

■ Proband se sarkomem diagnostikovaným před dosažením věku 45 let a nejbližší příbuzný s rakovinou diagnostikovanou ve věku 45 let a příbuzný prvního nebo druhého stupně příbuznosti s jakoukoli rakovinou s nástupem ve věku 45 let nebo sarkomem v jakémkoli věku.

Kritérium syndromu LFL (Birch)

■ Proband s jakoukoli rakovinou v dětství, sarkomem, nádorem mozku nebo ACC s projevem před dosažením věku 45 let a příbuzným prvního nebo druhého stupně vztahu s hlavním typem LFS karcinomu (sarkom, rakovina prsu, nádor mozku, ACC nebo leukémie) s projev v jakémkoli věku a příbuzný prvního nebo druhého stupně příbuznosti s jakoukoli rakovinou s nástupem do 60 let.

Kritérium syndromu LFL (Eeles)

■ Dva lidé s prvním nebo druhým stupněm afinity k hlavní maligní nádorové LFS (sarkom, premenopauzální karcinom prsu, nádor mozku, ACC, leukémie nebo bronchoalveolární karcinom plic) v jakémkoliv věku.

Chompretovat kritérium pro genetickou analýzu genu TP53

■ Jednorázový LFS proband (sarkom, premenopauzální karcinom prsu, nádor mozku, ACC, leukémie nebo rakovina plic [bronchoalveolární]) ve věku 46 let, a alespoň jeden příbuzný prvního nebo druhého stupně vztahu s hlavním nádorem LFS (kromě rakovina prsu, pokud má proband rakovinu prsu) s projevem ve věku 56 let nebo s více nádory

■ OR probandy s více nádory (s výjimkou vícečetných karcinomů prsu), z nichž dvě jsou hlavní nádory LFS a byly poprvé diagnostikovány ve věku 46 let.

■ NEBO proband diagnostikovaný ACC nebo karcinom cévního plexu bez ohledu na rodinnou historii.

Obr.2 Doporučený harmonogram pro dohled nad nádory.

ACC (adrenokortikální karcinom)
■ břišní ultrazvuk každé 3-4 měsíce od narození do 10 let

Rakovina prsu
■ Vzdělávání a vzdělávání v oblasti samovyšetření prsu od 18 let
■ Klinické vyšetření prsu každých 6–12 měsíců od 20–25 let
■ Roční MRI prsu v rozmezí 20–25 let až 50 let
■ Diskuse o bilaterální mastektomii, která snižuje riziko

Nádor mozku
■ MRI mozku bude zahrnuta do každoroční MRI celého těla
■ Roční neurologické vyšetření

Sarkom
■ Výroční MRI
■ Každoroční komplexní lékařské vyšetření

Rakovina krvetvorby
■ Roční kompletní krevní obraz od věku 18 let

CRC (kolorektální karcinom)
■ Kolonoskopie 5krát ročně, nárůst 2–5krát ročně z 25 let, nebo v případě známé rodinné anamnézy tohoto onemocnění, od věku nejčasnějšího projevu po mínus 10 let
■ Je nutné uvést úplné informace o riziku spojeném s kolonoskopií.

Rakovina žaludku
■ Endoskopie 5krát ročně s úplným vysvětlením rizika endoskopie, zvýšení 2-5krát ročně z 25 let nebo v případech se známou rodinnou anamnézou tohoto onemocnění

Klinický případ.

Pacient B., 19 let (1991, str.), Byl nejprve hospitalizován na FSCU "RCRC." NN Blokhin ”RAMS v listopadu 2006 ve věku 15 let s diagnózou osteosarkomu dolní třetiny levé stehenní kosti. Diagnóza je ověřena otevřenou biopsií. Byla provedena kombinovaná léčba, která v první fázi zahrnovala 4 cykly neoadjuvantní polychemoterapie podle schématu: doxorubicin + cisplatina (od 11.30.06 do 17.02.07), druhá - chirurgický příspěvek v rozsahu resekce distální levé femur s náhradou defektu endoprotézou kloubního kloubu ( 13.03.07) Histologické vyšetření odstraněného nádoru vykazovalo známky patomorfózy III. Stupně a na okrajích resekce nebyly nalezeny žádné nádorové prvky.

V adjuvantním režimu, od 27. března 2007, pacient obdržel, střídavě, 3 cykly chemoterapie podle schématu: doxorubicin + cyklofosfamid + cisplatina a 3 cykly podle schématu: ifosfamid s ekvivalentním množstvím uromitexanu + etoposidu. Při dalším následném vyšetření v dubnu 2009 byla nalezena hmotnost v pravé nadledvině, která byla původně považována za metastázu osteosarkomu. V tomto ohledu byl pacientovi podány 3 cykly polychemoterapie podle schématu: ifosfamid + etoposid + karboplatina (od 6. září do 9. září), na pozadí kterého se objevily známky chronického selhání ledvin. V další etapě se na pravé straně provádí laparoskopická adrenalektomie. Podle výsledků plánovaného histologického vyšetření byla diagnostikována adrenokortikální rakovina. V březnu 2010, pacient měl stížnosti na bolesti hlavy, nevolnost, zvracení a nestabilitu při chůzi. MRI mozku s kontrastní vizualizovanou volumetrickou tvorbou zaobleného tvaru s fuzzy konturami, rozměry 3,0 × 2,9 cm, cysticko-pevná struktura v oblasti cerebelárního červu s ventrálním rozšířením v IV komoře, na pozadí okluzivního hydrocefalus, opět hodnoceného jako metastáza osteosarkomů. 31/3/10 pacient podstoupil chirurgický zákrok v objemu odstranění nádoru červu mozečku s vnější ventrikulární drenáží předního rohu laterální komory. V plánované morfologické studii operativního materiálu byl stanoven růst medulloblastomu GIV převážně „klasické“ verze struktury. V další fázi (05.05.10-10.06.10) byla provedena radioterapie na mozku a míše (SOD 34 Gr + lokálně, jedna fokální dávka 2 Gr, SOD 54 Gr) byla aplikována na oblast zadní kraniální fossy. Chemoterapie nebyla pacientovi podávána kvůli přítomnosti selhání ledvin. Při kontrolním komplexním vyšetření v říjnu 2010 nebyly obdrženy údaje potvrzující progresi onemocnění. K zhoršení došlo v lednu 2011, kdy se objevila hrubá nižší paraparéza a dysfunkce pánevních orgánů. MRI mozku a míchy s kontrastem byla detekována metastatická léze prodloužení míchy, míchy, meningů. Pacient zemřel 02.27.11 od progrese základního onemocnění.

Rodinná anamnéza pacienta, s výjimkou dědečka otce, který zemřel na rakovinu žaludku ve věku 70 let, není zatížena. Vzhledem k „klasickému“ vývoji PMZN charakteristické pro SLF byl pacient podroben molekulárně genetickému průzkumu v rozsahu stanovení primární struktury kódující části genu TP53 (3-11th exon) za účelem vyloučení / potvrzení dědičné etiologie onemocnění metodami polymerázové řetězové reakce, konformačně citlivá elektroforéza a sekvenování.

Ve studii DNA izolované z lymfocytů periferní krve byla v 7. exonu genu TP53 v heterozygotním stavu detekována dědičná germinální missense mutace G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) a polymorfní varianty ve 4. exonu - R72P a 3 intron - Int3dup16 v heterozygotním stavu. Identifikované strukturální úpravy jsou registrovány v mezinárodní databázi IARC. Pro molekulárně genetickou analýzu nádoru byly k dispozici pouze vzorky medulloblastomu chirurgického materiálu. Ve studii DNA izolované z řezů bloků parafinových nádorů metodou přímého sekvenování byla v 7. místě exonu genu TP53 detekována alelická nerovnováha (ztráta heterozygotnosti) se ztrátou alely divokého typu, což vede k úplné inaktivaci funkcí genu TP53, což potvrzuje vývoje nádoru klasickým mechanismem hereditární karcinogeneze.

Zdroje

1. McBride K. A. et al. Nature Reviews Clinical Oncology Li-Fraumeniho syndrom: rakovina. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s. 260.
2. Mai P. L. a kol. Li-Fraumeniho syndrom: zpráva klinického konsorcia // Rakovinová genetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - str. 479-487.
3. Lyubchenko, L. N., et al., Lee-Fraumeni syndrom: TP53-asociované primární mnohočetné maligní nádory // Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №.