Palmarův a Plantarův syndrom

Palmarův a plantární syndrom často představuje vedlejší účinky chemoterapie na tělo. Tyto nežádoucí účinky jsou doprovázeny nepříjemnými příznaky, které se objevují na nohou a pažích pacienta. Pravděpodobně dochází k zčervenání, dochází k silnému otoku a bolesti v dlaních a chodidlech.

Důvod je jasný. Lék používaný v chemoterapii, prosakuje malými kapilárami umístěnými na nohách a pažích. V oblastech kůže, které prošly chemoterapeutickým činidlem, jsou tkáně poškozeny. Někdy se podobné příznaky vyskytují na loktech, na kolenou.

Jaké látky způsobují syndrom ruky a nohy

Pochopit příčiny takového syndromu, stojí za to studovat látky provocateurs podrobněji. Stává se, že je nemožné léčit některé nemoci obvyklým způsobem, drogy jsou zvyklé na osobu, která je destruktivní pro bakterie, které způsobily nemoc a pro organismus jako celek. V popsaném případě je vyžadováno dlouhé zotavení, po kterém osoba získá příležitost vrátit se do normálního života.

Léky jsou schopny způsobit palmarní a plantární syndrom:

Nejčastěji používané léky. Po podání léku pacient pociťuje nežádoucí účinky.

Příznaky syndromu ruky a nohy

Rozlišování mezi palmarním a plantárním syndromem s odlišným onemocněním vyžaduje především sledování hlavních symptomů doprovázejících onemocnění:

1. Na dlaních a podrážkách zarudnutí kůže, spíš jako spálení sluncem.
2. Vzniká edém horních a dolních končetin.
3. V místech, kde by se léčivo mohlo dostat na povrch, je silný pocit pálení, brnění.
4. Zvyšuje citlivost rukou a nohou.
5. Malé pupínky se objevují a začínají neustále svědit.

Pokud nemoc přešla na obtížnou úroveň, syndrom poskytuje další příznaky:

• Silné praskliny a loupání kůže v pažích a nohách.
• Na kůži se objevují bubliny, které se postupně mění na vředy.
• Je tu silná, tahavá bolest.
• Člověk není schopen svobodně vykonávat jednoduché pohyby rukama, chodit.

K nápravě symptomů je nutná další léčba. Měli byste určitě konzultovat s chemoterapeutem. Lékař má právo snížit dávku expozice chemoterapeutickému činidlu nebo jinak rozvrhnout plán chemoterapie. Pokud příznaky nadále trápí pacienta a pokračují pouze ve složité formě, doporučuje se po určitou dobu ukončit chemoterapii.

Léčba palmového plantárního syndromu

Nepropadejte panice. Palmar a plantární syndrom se úspěšně léčí, pokud je včas věnována pozornost onemocnění. Zpravidla lékaři na základě testů a kontraindikací pro pacienta předepisují léky:

1. Použijte kortikosteroidy na kůži, aby se snížil zánětlivý proces.
2. Snažte se uvolňovat lék z kapilár, doporučuje se použít dimethylsulfoxid.

Takovou léčbu předepisuje výhradně lékař, nedoporučuje se ji užívat samostatně, čímž se eliminuje pravděpodobnost vzniku komplikací.

Prevence syndromu rukou a nohou

Palmar a plantární syndrom lze kontrolovat, mnozí lékaři doporučují speciální profylaxi, aby se vyrovnali s onemocněním a zmírnili symptomy. Pomáháte-li, musíte použít jednoduchá doporučení:

1. Léčba je snadnější, pokud se vyhnete nadměrnému vystavení rukou horké vody při mytí nádobí nebo při koupeli.
2. Sprchový kout nebo vana by měla být používána s chladnou vodou, zvýšením krevního oběhu a snížením nástupu příznaků.
3. Je zakázáno navštěvovat sauny, být na slunci po dlouhou dobu. Dokonce i posezení u okna, kde se sluneční světlo dostane, může mít negativní vliv na lidské zdraví.

Dále se používají ověřené metody profylaxe:

• Lékaři umožňují používání speciálního chladu pro ruce a nohy, je povoleno používat ledové obaly. V té době se chladná místa aplikovala na oparná místa. Doporučuje se vyhnout se kontaktu s ledem na kůži, která není vystavena chemoterapeutickému činidlu.
• Když člověk leží, je možné zvednout nohy a paže.
• Po sprchování by se postižená kůže neměla otírat ručníkem, pohyby se provádějí šetrně, snažte se jemně navlhčit pokožku vodou.

Pokud pečlivě dodržujete výše uvedená doporučení, bude možné vyhnout se zdravotním problémům. Je dostačující udržet pokožku nohou a rukou vlhkou, obtížné období chemoterapie projde, člověk se vrátí do normálního životního stylu.

Léčba syndromu rukou a nohou lidových prostředků

Léčba se provádí pomocí léků nebo krémů, často používaných lidových prostředků. Například, na základě léčivých bylin připravit vývarů, snížení příznaků. Doporučuje se použít dubovou kůru, listy eukalyptu a pšenici. Můžete připravit speciální krém, včetně specifikovaných složek.

Starověké lidové metody jsou založeny na změkčení kůže a pomáhají mrtvým buňkám lépe se loupat. Například v případě výskytu syndromu ruka-noha se doporučuje aplikovat aloe buničinu na bolavá místa. Komprese se doporučuje provádět v noci, na postižené oblasti se aplikuje obvaz. Obvaz nemusí být těsný, jen podporuje aloe na nohách a pažích.

Léčba palmového plantárního syndromu se provádí pomocí cibulových slupek a jablečného octa, je důležité se poradit s lékařem a vyhnout se komplikacím. Sklenka lusku se naplní jablečným octem, naplní se po dobu dvou týdnů, pak se ve formě obkladů doporučuje aplikovat navlhčenou ubrousek na bolavá místa.

Uznávanou metodou léčby je použití propolisu. Výrobek je rozdrcený, vyroben dort a položen na místo, kde se nacházejí mrtvé buňky. Komprese se doporučuje držet po dobu půl hodiny, pak se vaše nohy a ruce umyjí studenou vodou, nemůžete otřít bolestivá místa s ručníkem, měli byste dát možnost sušit sami. Nelze zahájit léčbu s použitím různých olejů, ucpávání pórů. Pozitivní výsledek změkčení oleje nebude podán, celkový stav pacienta se může zhoršit.

Nezapomeňte, že nemůžete opustit nemoc bez pozornosti. Určitě budou komplikace. Léčba musí být koordinována s lékařem, aby se předešlo nenapravitelným chybám. Nesprávné používání určitých produktů může vést k onemocněním rukou, nohou a těla. Buďte opatrní.

Léčba palmarského plantárního syndromu

Když je chemoterapie taková nepříjemná věc, jako palmar-plantární syndrom.

Chci se podělit o zkušenosti „komunikace“ a boje proti této špíně.

Jedním ze způsobů, jak bojovat, je správná volba obuvi.

1. Šířka boty by neměla být menší než šířka nohy.
3. Objem by měl být upraven pomocí tkaniček nebo "suchého zipu".
4. V obuvi je žádoucí dodatečný objem pro možnost zabudování silikonové stélky. Po dlouhém hledání jsem našel nekovové boty, ne příliš krásné (a ne příliš levné), ale se super-duperem nahromaděnými tlustými vložkami. Vyndal jsem vložky a vložil je do silikonových (podrobnosti viz níže).
5. Nakupujte boty nejlépe v odpoledních hodinách - do této doby nabobtnat a můžete přesněji určit velikost. Vyberu si boty 1-2 velikosti větší než vlastní.
6. Je lepší koupit obuv, měkkou, širokou, pohodlnou a dobře sedí na noze, z přírodních materiálů. Během první montáže by neměl způsobit nepohodlí, noha by neměla být upnuta.
7. Je-li citlivost snížena, je lepší použít patní nátěr pro montáž (k tomu je třeba dát nohu na kus silného papíru nebo lepenky, oříznout a oříznout tisk). Taková stélka musí být vložena do bot - pokud se ohne přes hrany, boty se rozdrtí.
8. Nikdy nepotřebujte boty bez ponožek.
9. A tady je to, co potřebujete: plivat na krásu a obraz. Pracuju v kanceláři, kde se připravuji v měkkých manšestrových pantoflích. S přísným oblekem. Nic Všude kolem.

Lékaři doporučují silikonové vložky pro prevenci a léčbu ploutve, syndromu diabetické nohy počátečního stupně, lupénky, dermatitidy, ekzémů, revmatoidní artritidy, nártu paty, v období rehabilitace po úrazech, prasklinách a suché kůži nohy. Pro boj s palmovým plantárním syndromem jsou stejné. (K tomuto objevu jsem se dostal sám).
Silikonové vložky se prodávají v lékárnách nebo v ortopedických prodejnách.

Doporučuje se umývat silikonové vložky v teplé vodě denně pomocí malého množství mýdla. Silikonový kontakt s chlorem nesmí být v žádném případě povolen. Po umytí by měly být silikonové vložky navlhčeny měkkým hadříkem a vysušeny bez použití topných zařízení, aby nedošlo k přímému slunečnímu záření. Před následným použitím je žádoucí zpracovat vložky běžným práškem.

S pozdravem, Alexis

přidáno po 40 minutách
Lidé na internetu píší:
„Nevím, kdo / jak se projevuje, to je můj první čas, ale týden po prvních projevech jsem nemohl chodit normálně. Vizuálně se nic neděje, ale pocit, že na nohou je buď kůže, nebo takové kuličky, na které není možné se postavit. Nyní k léčbě: vezmeme Vinyline, bavlněné podložky, polyethylen a bandáž. Naneste mast silně na bavlněné podložky a aplikujte na všechna bolestivá místa. Další, zavřete všechny toto s plastem, a pak zabalit obvazem, aby nedošlo k pádu.
Dělám to v noci a ráno jsem si sundal obvaz a položil si ponožky do práce. Po dvou dnech mi nohy přestaly bolet. “
Píšou také: „Je obtížné tomuto syndromu dlaně-nohy zabránit; to je věřil, že jeho míra je redukována, jestliže vy držíte vaše ruce a nohy v zimě a vyhnout se tření - v případě nohou, a dokonce v zimě, toto zní, mírně řečeno, nerealistický. Můžete ji zmírnit aplikováním ledu na zčervenaná místa (několikrát denně po dobu 15-20 minut), Vitamín B6 (orální) a glukokortikoidy (topicky) se používají z léků - poraďte se s chemoterapeutem.

Teď z mé zkušenosti. Dlouho seděl na prednisonu (jak předepsal lékař). Teď jsem se rozhodl, že se z toho dostanu pomalu, opět na doporučení lékaře, a pak „jedeme s jednou věcí a ochromíme ostatní“ Nepřetržitě pijí neuromultivitidu a neuromidin. (Obě jsou předepsány lékařem, ale neuromidinem pomlouvám: musíte ho vypít v kurzech, s přerušeními). DŮLEŽITĚ PORUŠUJEME TĚMTO LÉKAŘŮM NEPOUŽÍVEJTE BEZ CÍLE DOCTORA! Ale můžete (a měli byste) požádat o ně lékaře.
Při jednorázovém zákroku na chodidlech jsem použil lidokain krém EMLA.
V noci jsem otřel podrážky chodidel (a zejména paty) krémem s močovinou lékařem, nahoře jsem si dal bavlněné ponožky. To je to, co použité trhliny nebyly.
Pravidelně odstraňuji pemzy na nohou.
Ruce v noci šmouha krém Spermaceti. Obsahuje lanolin, olivový olej a včelí vosk. Co je zajímavé - v drahých dovážených krémech lanolin křenu najít. Tento krém, který vyrábí stará stará kosmetika Neva Cosmetics, obsahuje tento léčivý vosk, získaný vařením vlny ovcí (bebebe, což je pravděpodobně špína v nejčistší formě). V obchodech se tento krém nedá koupit kvůli jeho lacinosti (není pro ně výhodné obchodovat). Kupuji na ulici s tetami z podnosů. Rozmazané ruce jsem dal na bavlněné rukavice na noc.
Na radu lékaře se vyhýbám kontaktu s vodou. Mé pokrmy jsou pouze v gumových rukavicích. Snažím se umýt nohy co nejméně. Namísto toho je otřete vlhkými ubrousky. Umyjte si ruce, než se jídlo nezastaví. Sám nemůžu dělat nic.

Palmarův a plantární syndrom: léčba a je možné mu zabránit?

Palmarův a plantární syndrom (LPS) nejčastěji vyplývá z vedlejších účinků agresivních léků, které se používají při léčbě pacientů s rakovinou, zejména při chemoterapii. Kromě toho se onemocnění může vyvinout s srpkovitou anémií nebo v důsledku pravidelného užívání drog.

Toto komplexní onemocnění má řadu klinických projevů, které primárně ovlivňují pacientovy nohy a dlaně. Zvláště v prvních fázích se může palmový-plantární syndrom projevit ve formě otoků dlaní a nohou, zvýšení citlivosti kůže v těchto oblastech, stejně jako ve formě vyrážek a zarudnutí. S pokročilejšími stádii si pacienti všimnou silné bolesti, těžkosti při chůzi, rozsáhlých puchýřových vyrážek, vředů, trhlin, pocitu těžkosti při pohybu a silného odlupování kůže. Vzácně se nemoc objevuje také na kůži loktů a kolen.

1. Příčiny

Léčba rakoviny zahrnuje použití velmi závažných toxických léků, které dávají různé stupně závažnosti vedlejších účinků. Palmar-plantární syndrom - to je způsobeno dlouhodobým užíváním jednoho z nich. Nejvíce toxické léky, které vyvolávají výskyt LPS, jsou zejména:

• Floksuredin;
• Sunitinib;
• Kapecitabin (nebo Xeloda);
• Sorafenib;
• Fluorouracil;
• Paclitaxel;
• Idarubicin;
• Cytarabin;
• Liposomální doxorubicin.

Jde o to, že v době léčby a aplikace těchto léků chemoterapeutické činidlo začne prosakovat přes tenké kapiláry na rukou nebo nohách, čímž poškozuje sousední tkáně a kůži v oblasti prosakování.

2. Jak léčit syndrom ruka-jediný a jaké prostředky použít?

Ke zmírnění nežádoucích účinků chemoterapie předepisují lékaři další léčbu k odstranění nepříjemných symptomů. Velmi často, v případě akutního palmar-plantárního syndromu, lékaři provádějí změny v léčbě a oslabují harmonogram zavádění chemoterapeutických činidel a snižují dávkování. V některých případech je nutné dočasně zastavit průběh chemoterapie, dokud se stav kůže nezlepší a akutní symptomy nezmizí.

Aby se zabránilo aktivnímu rozvoji palmového plantárního syndromu, lékaři zpravidla předepisují paralelní léčbu tohoto onemocnění pomocí léků. Lékaři nejčastěji doporučují:

1. Aplikujte na poškozené kortikosteroidy, které snižují zánět;
2. Vezměte dimetylsulfoxid, který zabraňuje pronikání agresivních chemikálií přes kapiláry;
3. Užívejte vitamín B6, který pomáhá posilovat tělo a zmírňovat symptomy.
4. Užívejte léky proti bolesti a aplikujte hydratační přípravky na pokožku rukou a nohou.

Léčba musí probíhat výhradně pod dohledem lékaře. Abychom se nevystavovali zbytečnému nebezpečí a nezhoršovali průběh nemoci, nedoporučujeme se sami léčit.

3. Tipy pro prevenci a obnovu pleti

Existuje několik tipů a upozornění, které, pokud nejsou vyléčeny, tak výrazně zmírňují průběh palmového plantárního syndromu. V první řadě je nutné zabránit nadměrnému tření na postižených oblastech kůže a účinkům jakýchkoli zdrojů tepla. Následující pokyny pomohou zvládnout symptomy a zabránit dalšímu rozvoji syndromu:

1. Při koupání v koupelně nepokládejte ruce ani nohy pod teplou vodu. Nevkládejte ruce na slunce, vyhýbejte se zdrojům tepla.
2. Snažte se chladit ruce a nohy pod studenou vodou častěji.
3. Vyhněte se fyzické námaze, která vede k tření chodidel na botách, například běh, dlouhé procházky, aerobik.
4. Nedotýkejte se chemikálií pro domácnost, nepokoušejte se dotýkat detergentů apod.
5. Snažte se nedělat žádné zatížení na rukou a vyhněte se práci spojenou s neustálým třením dlaní na tvrdém povrchu. Může se jednat o zahradní nářadí, nůž, šroubovák atd.

Kromě toho existuje několik doporučení, pomocí kterých můžete výrazně urychlit léčbu syndromu a zlepšit stav kůže.

1. Můžete zmírnit těžký zánět, bolest a svědění kompresí kostek ledu. Chladné ruce a nohy s obkladem by neměly být delší než 15-20 minut. Je třeba mít na paměti, že samotný led by neměl padat na kůži dlaní a nohou.
2. Při odpočinku se doporučuje zvednout ruce a nohy. To zajistí odtok chemoterapeutického činidla z tenkých kapilár v ramenech a nohách, čímž se sníží rychlost úniku léčiva.
3. Po koupání, neotírejte kůži ručníkem, snažte se vyhnout nadměrnému tření, jen mírně navlhčete mokrou pokožku.
4. Noste volný oděv a obuv.

Samostatně bych se chtěl dotknout tématu aplikace hydratačních krémů a pleťových vod. Naneste krém by měl být s maximální opatrností, protože nadměrné tření nebo masírování kůže na dlaních a nohou může způsobit další nepohodlí. Vyberte zvlhčovače by měly pečlivě zkoumat všechna doporučení a charakteristiky. Jeden z nejúčinnějších a nejúčinnějších prostředků je považován za krém PERIDERM. Má řadu vlastností, které podporují rychlé hojení a obnovu kůže. Zejména při každodenním použití krém zmírňuje záněty a uvolňuje odlupování kůže. Kromě toho je zjevně zlepšen vzhled kůže, obnovena poškozená místa a změkčené tkáně.

Pokud budete postupovat podle výše uvedených doporučení, léčba LPS bude méně bolestivá a efektivnější.

Palmarův a Plantarův syndrom

Palmarův a plantární syndrom je vedlejším účinkem některých typů chemoterapie, které způsobují zarudnutí, otok a bolest na dlaních a / nebo chodidlech chodidel. Palmarův a plantární syndrom se vyskytuje, když malé množství chemoterapeutického činidla (léku) uniká z kapilár (malých krevních cév) do paží a nohou. Po úniku z krevních cév chemoterapeutické činidlo poškozuje okolní tkáně v oblasti úniku. Ačkoli méně častý, palmar-jediný syndrom s chemoterapií může také nastat v jiných oblastech kůže, takový jako kolena a lokty.

• Kapecitabin (Xeloda)
• Cytarabin (cytosar -U)
• Floxuridin (FUDR)
• Fluorouracil (5-FU)
• Idarubicin (idamycin)
• Liposomální doxorubicin (Doxil)

Příznaky palmarského a plantárního syndromu

• Zčervenání (připomínající spálení sluncem)
• Otok
• Brnění nebo pocit pálení
• Přecitlivělost
• Vyrážka

Symptomy těžkého syndromu ruky a chodidel zahrnují:

• Prasklá, loupající nebo loupající kůže
• Puchýře, vředy nebo kožní vředy
• Silná bolest
• Obtížnost chůze nebo dělat fyzické akce s rukama

Léčba Palmarova a plantárního syndromu

Pokud jste vyvinuli syndrom ruky a nohy s těžkou chemoterapií, lékař může snížit dávku chemoterapeutického činidla nebo změnit plán chemoterapie. V případě potřeby může lékař dočasně zastavit chemoterapii, dokud se příznaky nezlepší.

• Orální nebo topické (aplikované na kůži) kortikosteroidy ke snížení zánětu
• Lokálně dimetylsulfoxid (RIMSO-50) pomáhá snižovat únik chemoterapie z kapilár
• Vitamin B6 (pyridoxin) pomáhá snižovat příznaky
• OTC léky proti bolesti, jako je acetaminophen (Tylenol), které pomáhají zmírnit bolest

Řízení a prevence

• Při mytí nádobí nebo koupání se vyhněte dlouhodobému vystavení rukou a nohou teplou vodou.
• Vezměte si chladnou sprchu nebo vanu.
• Vyvarujte se vystavení zdrojům tepla, včetně saun, posezení na slunci nebo posezení před slunným oknem.
• Vyhněte se činnostem, které způsobují nadměrný stres nebo zvyšují tření na nohách, jako je běhání, aerobik a dlouhé procházky.
• Zabraňte kontaktu s agresivními chemikáliemi používanými v pracích prostředcích nebo chemikáliích v domácnosti.
• Nepoužívejte gumové rukavice k mytí nádobí horkou vodou, v tomto případě budou rukavice provádět funkci gumových tepelných koncentrátorů pro ohřev kůže.
• Nepoužívejte nástroje nebo předměty pro domácnost, které vyžadují stisknutí ruky na tvrdém povrchu, jako jsou zahradní nářadí, nože a šroubováky.

Mezi další věci, které můžete udělat pro pomoc při zvládání příznaků syndromu ruky a nohy, patří:

• Ochlazujte ruce a nohy ledovými obklady nebo studenými obklady po dobu 15 až 20 minut najednou. Vyvarujte se použití ledu přímo na kůži.
• Zvedněte ruce a nohy výš, když sedí nebo leží.
• Po umytí nebo koupání jemně osušte pokožku suchým ručníkem - nepokoušejte se kůži utírat ručníkem.
• Jemně naneste měkké krémy na péči o pleť, abyste udrželi vlhké ruce. Vyhněte se otírání nebo tření krémů na ruce a nohy, protože to vytváří tření.
• Používejte volné, dobře větrané boty a oděv.

Použití alopurinolu k léčbě palmového plantárního syndromu

Majitelé patentu RU 2543325:

Vynález se týká farmaceutického průmyslu a je léčivem pro léčbu nebo prevenci palmového plantárního syndromu (LPS), způsobeného léčbou víceúčelového inhibitoru kinázy (MIC), který obsahuje terapeuticky účinné množství alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Vynález poskytuje rozšíření prostředků pro léčbu nebo prevenci palmového plantárního syndromu (LPS), způsobeného terapií víceúčelovým inhibitorem kinázy. 6 n. a 15 koní F-ly, 5 atd.

Předkládaný vynález se týká oblasti terapie, zejména v onkologii. Týká se použití alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pro léčbu nebo prevenci syndromu ruka-noha (LPS) způsobeného víceúčelovými inhibitory kinázy (MIC). Také se vztahuje na léčbu LPS.

Zhoubné novotvary jsou skupinou nemocí, ve kterých jsou atypické buňky schopny nekontrolovaného dělení. Maligní buňky mohou proniknout do okolních tkání a mohou se šířit krevním oběhem a lymfatickým systémem do jiných částí těla. Existuje několik hlavních typů zhoubných novotvarů. Karcinom je zhoubný novotvar, který se vyvíjí v kůži nebo ve tkáních, které omezují nebo pokrývají vnitřní orgány. Sarkom je zhoubný novotvar, který se vyvíjí v kostech, chrupavkách, tukové tkáni, svalech, krevních cévách nebo jiných spojovacích nebo podpůrných tkáních. Leukémie je zhoubný novotvar, který pochází z hematopoetické tkáně, jako je kostní dřeň, což vede k tvorbě velkého množství atypických krevních buněk. Lymfom a mnohočetný myelom jsou maligní nádory, které se vyvíjejí z buněk imunitního systému.

V souvislosti se zhoubnými neoplazmami je možných několik léčebných metod, včetně chirurgické léčby a radiační terapie lokalizovaného onemocnění a léků, které ničí maligní buňky (chemoterapii). Chemoterapie hraje významnou roli v léčbě zhoubných nádorů, protože je nezbytná při léčbě pokročilých stadií zhoubných nádorů se vzdálenými metastázami a často pomáhá snížit objem nádoru před operací (neoadjuvantní terapie). Používá se také po operaci nebo ozařování (adjuvantní léčba) pro destrukci případných reziduálních maligních buněk nebo prevenci recidivy zhoubného novotvaru.

Mnohá ​​protinádorová léčiva jsou vytvářena za účasti různých mechanismů jejich působení: nejčastěji používaných alkylačních činidel, která přímo ovlivňují DNA (jako je cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, busulfan, chlorambucil, cyklofosfamid, ifosfamid, dacarbazin); antimetabolity, které interferují se syntézou DNA a RNA (jako je 5-fluorouracil, kapecitabin, 6-merkaptopurin, metotrexát, gemcitabin, cytarabin (ara-C), fludarabin); antracykliny, které inhibují enzymy podílející se na replikaci DNA (jako je daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxantron); disruptory mikrotubulů (taxany jako paclitaxel a docetaxel nebo vinca alkaloidy, jako je vinblastin, vincristin a vinorelbin); inhibitory topoizomerázy (jako je etoposid, doxorubicin, topotekan a irinotekan); činidla pro hormonální terapii (jako je tamoxifen, flutamid) a nedávno zavedená činidla pro cílenou terapii (jako jsou inhibitory EGFR cetuximab a gefitinib nebo inhibitor proteinové tyrosinkinázy imatinib).

Vývoj chemoterapie v posledních desetiletích významně zlepšil léčbu zhoubných novotvarů, což vedlo k účinnému vyléčení určitých typů zhoubných novotvarů a zlepšenému přežití nebo době do progrese onemocnění v jiných formách. V současné době se většina chemoterapeutických činidel podává intravenózně; nicméně, orální chemoterapie je stále častější.

Většina chemoterapeutických látek bohužel není schopna rozlišit mezi maligní a zdravou buňkou. Proto chemoterapie často poškozuje normální orgány a tkáně těla, což vede ke komplikacím léčby nebo vedlejších účinků. Kromě způsobených komplikací mohou vedlejší účinky zabránit lékařům v dodržování předepsané dávky chemoterapie, což snižuje pravděpodobnost adekvátní léčby zhoubného novotvaru. Mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie patří anémie, neutropenie, trombocytopenie, únava, plešatosti, nevolnost a zvracení, zánět sliznic a bolest.

Jedním z vedlejších účinků spojených s některými chemoterapeutiky, zejména 5-fluorouracilem a jeho kapecitabinovým proléčivem, je palmární a plantární erythrodisesthesia (LET), erytematózní vyrážka na dlaních a chodidlech, známá také jako acální erytém (AE). LET je charakteristická a poměrně častá toxická reakce. Je to bolestivý otok a erytematózní vyrážka, lokalizovaná na dlaních a chodidlech, často doprovázená zhoršením citlivosti, obvykle ve formě brnění a často spojeným s edémem. Vyrážka se může stát bulózní a pak se odlupuje bez zjizvení s postupným nárůstem bolesti. V oblasti nehtového lůžka se může objevit také erytém. Zpravidla je omezena na ruce a nohy, zatímco paže jsou obvykle silněji postiženy než nohy.

Histologická analýza LET ukazuje mírný intersticiální edém, difuzní nekrotické keratinocyty bez keratinu a vakuolární degeneraci bazální vrstvy. Intradermální změny ve většině případů zahrnují dilatované krevní cévy, edém papilární vrstvy a roztroušenou povrchovou perivaskulární lymfohistiocytickou infiltraci detekovanou v různých stupních v epidermis.

LET se výrazně liší od jiných nepříznivých kožních reakcí a je podrobně popsán v Nagore E. et al., Am J. Clin. Dermatol. 2000, 1 (4), 225-234. I přes četnost jsou příčiny jejího výskytu do značné míry neznámé.

Vzhled molekulárně cílených terapií v posledních desetiletích změnil povahu léčby zhoubných nádorů. Mezi metodami cílené terapie maligních novotvarů je zvýšený zájem o vývoj nástrojů, které potlačují angiogenezi - proces tvorby nových krevních cév. Tvorba nádorových cév může být zastavena a dokonce zvrácena potlačením aktivity receptoru, jako je růstový faktor destiček (PDGFR) a receptor vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGFR), nebo inhibicí složek jejich signálních kaskád. Některé z těchto cílů jsou kaskáda univerzální mitogenem aktivované protein kinázy (MAPK) a kaskáda Raf / MEK / ERK, která také zahrnuje přenos signálu prostřednictvím MAPK a řídí růst a přežití lidských nádorů regulací angiogenní kaskády. Pevné tumory jsou často charakterizovány aktivací onkogenních mutací v Ras a / nebo nadměrně aktivní kinázou Raf-1, což vede k dysregulaci signální transdukce kaskádou MAPK a následné proliferaci nádorových buněk a angiogenezi.

Takový rozumný přístup k léčbě zhoubných nádorů vede k vývoji druhé generace inhibitorů tyrosinkinázy, které mohou ovlivnit mnoho cílů nebo kaskád. Extrémně atraktivní jsou nástroje zaměřené na mnoho stadií růstu nádoru, které mají potenciálně účinky kombinované terapie v jednom nástroji. Většina z těchto novějších látek inhibuje více než jeden receptor tyrosinkinázy a může mít jedinečné profily inhibice. Mezi víceúčelovými inhibitory kinázy (MIC), sorafenib a sunitinib již byly schváleny pro použití, a vandetanib, motezanib, ABT-869 a některé další sloučeniny jsou stále ve vývoji.

Sorafenib (Nexavar®) je perorální léčivo, které může potlačit několik receptorů tyrosinkinázy zapojených do progrese tumoru a angiogeneze. Sorafenib blokuje genové produkty Raf (serin-threonin kináza), včetně mutantního B-Raf, spolu s růstovým faktorem beta produkovaným destičkami (PDGFR-β), FLt3 a receptorem vaskulárního endotelového růstového faktoru-2 a 3 (VEGFR-2 a 3).. V roce 2005 byl sorafenib schválen FDA a v roce 2006 byla EMEA schválena pro léčbu metastatického karcinomu ledvinových buněk a pokročilých stadií hepatocelulárního karcinomu.

Sunitinib (Sutent®) je také perorální léčivo, víceúčelový inhibitor tyrosinkinázy, který blokuje VEGFR-1, 2 a 3, PDGFR-α a β, Ret, c-Kit a FLT.₃. V roce 2006 byl schválen FDA a EMEA pro použití u pacientů se stromálními gastrointestinálními nádory (GIST), kteří nejsou tolerantní nebo imúnní vůči imatinib mesylátu, stejně jako u pacientů s metastatickým karcinomem ledvin. Obvykle se podává ve čtyřtýdenních kurzech s 2-týdenními přestávkami, aby se pacienti mohli zotavit z možných toxických účinků.

MKI, jako je sorafenib a sunitinib, mají vedlejší účinky, z nichž nejčastější jsou únava, hypertenze, nevolnost a průjem. Jejich úroveň bezpečnosti je však obvykle výhodnější ve srovnání s mnoha standardními chemoterapeutiky.

Podobně jako jiné inhibitory tyrosinkinázy jsou však MIC spojeny s významnými dermatologickými nežádoucími reakcemi. Palmarův a Plantarův syndrom (LPS) je klinicky nejvýznamnější (Rosenbaum SE a kol., Support Care Cancer (2008) 16: 557-566 "Dermatologické reakce na inhibitor mnohorozměrné tyrosinkinázy sunitinib", Robert C et al. J. Am. Acad, Dermatol, 2009, sv. 60, č. 2, 299-305 "Dermatologické symptomy spojené s inhibitorem multikinázy sorafenibem").

Palmarův a plantární syndrom (LPS) je určitá omezená kožní reakce, zejména na dlaních a / nebo nohou, charakterizovaná erytémem, necitlivostí, brněním a jinou dysestézií nebo parestézií. Histologické vyšetření je charakterizováno zesílením, výraznými hyperkeratotickými lézemi, často ovlivňujícími kloubní oblasti prstů. Vyvíjí se během prvních 2-4 týdnů po jmenování MIC. Po několika týdnech jsou léze, s nebo bez puchýřů, doplněny bolestivými skvrnami zahuštění nebo hyperkeratózou kůže, připomínajícími kožní mozoly.

LPS je popsán v: Lacouture ME et al. Onkolog 2008, 13, č. 9, 1001-1011: "Reakce péče o pleť pro péči o pleť spojené s inhibitory kinázy s více cíli Sorafenib a sunitinib"; Beldner M et al. Oncologist 2007 12: 1178-1182 "Lokalizovaná palmarsko-plantární epidermální hyperplazie: dříve nedefinovaná dermatologická toxicita pro sorafenib"; Yang CH a kol. British Journal of Dermatology 2008, 158 592-596 "Kožní reakce ruka-noha u pacientů léčených sorafenibem: klinopatologická studie léčby inhibitorem kinázy"; Porta C a kol. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134 "Odhalení pilulky z trestných činidel proti rakovině. Případ sorafenibu a sunitinibu"; Wood L. a kol. Community Oncology 2010, sv. 7, č. 1 strany 23-29: "Multikinázové inhibitory".

Jak je uvedeno v těchto publikacích, palmar-plantární syndrom je klinicky a histologicky odlišný od palmar-plantární erythrodisesthesia (LET) [také známý jako akrální erytém (AE)] způsobený chemoterapií, jako je 5-FU, kapecitabin nebo pegylovaný liposomální doxorubicin.

Obě stavy vykazují palmarní a plantární lokalizaci, sníženou citlivost, citlivost a redukci lézí po vysazení léčiva.

LPS se však liší od LET v typickém vzoru lokalizovaných hyperkeratotických lézí obklopených erytematózními místy, ve kterých jsou symetrické parestézie, difuzní bolestivý erytém a edém. Navíc LPS může také ovlivnit nepracovní oblasti, jako jsou membrány mezi prsty a prsty, a boční povrchy chodidel. V patogenetickém aspektu MIC způsobují vakuolární degeneraci keratinocytů ve spinové vrstvě spolu s epidermální acanthosis, zatímco LET vyvolaná chemoterapií vykazuje zánět na rozhraní vnitřní vrstvy kůže a epidermis, jakož i vakuolární degeneraci bazálních keratinocytů. Hlavní histologické změny pozorované u LPS jsou zhoršené zrání buněk s abnormalitami v diferenciaci keratinocytů, možné zvýšení apoptózy v této buněčné populaci, stejně jako specifický zánět. V LPS je rychlost zdvojení epidermálních buněk významně zvýšena v místech aktivních lézí. Hlavním histopatologickým znakem souvisejícím s LPS je poškození keratinocytů, které se projevuje formou intracelulárních eozinofilních buněk, které jsou pro tento stav jedinečné. Mechanismus výskytu LPS není znám.

Výskyt LPS je vysoký. Meta-analýza ukázala, že celková frekvence LPS u pacientů léčených sorafenibem je 33,8% ve stadiích 1-3 a 8,9% ve stadiu 3 (Chu D., Lacouture ME a kol. Acta Oncologica 2008; 4 16-186: „Riziko reakce kůže kůže nohou se sorafenibem: systematický přehled a metaanalýza“). U sunitinibu se kumulativní četnost vypočítá jako 18,9% ve stadiích 1-3 a 5,5% ve stadiu 3 (Chu D. Lacouture ME, et al. Clinical Genitourinary Cancer 2009, č. 1 11-19: "Riziko ruky na nohou) Reakce na kůži s inhibitorem multitimenzované kinázy Sunitinib u pacientů s karcinomem ledvinových buněk a karcinomem jiných než renálních buněk: Meta-analýza "). U pacientů užívajících MIC, jako je sorafenib a sunitinib, může LPS nepříznivě ovlivnit normální kvalitu života a každodenní život.

Závažnost FSC je hlavní složkou široce používaných běžných terminologických kritérií pro vedlejší účinky National Cancer Institute (NCI-CTCAE v. 3.0). Klinickými rysy každé fáze jsou:

1. Bezbolestné minimální kožní změny nebo dermatitida (např. Erytém).

2. Změny kůže (například loupání, puchýře, krvácení, otok) nebo bolest; bez narušení každodenního života pacienta;

3. Ulcerózní dermatitida nebo bolestivé kožní změny; porušují každodenní život pacienta.

Může být také klasifikován podle modifikovaných kritérií, která jsou vhodnější pro klinickou praxi (Porta C et al. Clin Exp Med 2007, 7: 12-134):

1. Necitlivost, dysestézie, parestézie, pocit brnění, bezbolestný otok, erytém nebo nepříjemné pocity v rukou nebo nohou, které nenarušují normální život pacienta;

2. Jeden nebo více z následujících příznaků: bolestivý erytém, otok, hyperkeratóza rukou nebo nohou, nepohodlí, které narušuje normální fungování pacienta;

3. Jeden nebo více z následujících příznaků: mokrý peeling, ulcerace, tvorba puchýřů, hyperkeratóza, silná bolest v rukou a nohou, těžké nepohodlí, které pacientovi brání v práci nebo při každodenních činnostech.

V současné době neexistují žádné účinné způsoby léčby LPS. Před léčbou MIC se doporučuje odstranit již existující hyperkeratotické náplasti a mozoly. Pokud se po zahájení léčby MIC objeví kožní reakce, mohou být navrženy některé z následujících způsobů léčby: studené obklady nebo balíčky ledu, aby se zabránilo tlaku na ruce nebo nohy; hydratace kůže; zvláčňující pleťové krémy, ketbetasolové masti nebo lokální anestetika. U závažnějších stadií (2-3) se doporučuje snížení dávky nebo přerušení léčby MIC. Do úvahy se berou také krémy obsahující močovinu, fluorouracil a tazaroten, protože tyto látky inhibují proliferaci keratinocytů (Lacouture ME et al. The Oncologist 2008, sv. 13, č. 9, 1001-1011: "Vyvíjející se strategie pro řízení Sorafenib a Sunitinib "Reakce kůže na nohou spojené s inhibitory kináz s více cíli", Anderson et al., Oncologist 2009, sv. 14, č. 3, 291-302: "Hand-foot Reakce kůže (HFSR) způsobená inhibitory multikinázy "); Wood L. a kol. Community Oncology 2010, sv. 7, č. 1 opages 23-29: "Mnohočetné inhibitory"

Žádná ze současných metod léčby nemůže účinně léčit nebo předcházet LPS. To je pro pacienta vážný problém, protože kromě vnitřních nepohodlí a bolesti v pokročilých stadiích to vede ke snížení nebo ukončení chemoterapie prostřednictvím MIC, což negativně ovlivňuje přežití a / nebo dobu do progrese maligního novotvaru během léčby. Je zřejmé, že je stále nutné vytvořit účinnou léčbu LPS, aby se dosáhlo plného potenciálu inhibitorů multikinázy, různých léčebných režimů a kombinací, ve kterých mohou a budou použity.

Alopurinol je strukturní izomer hypoxanthinu, inhibuje xanthin oxidázu, enzym, který přeměňuje hydroxypuriny na kyselinu močovou. Blokováním tvorby kyseliny močové tento prostředek snižuje koncentraci kyseliny močové v séru a v moči, čímž poskytuje ochranu proti poškození terminálních orgánů kyseliny močové v podmínkách spojených s nadměrnou tvorbou kyseliny močové. Po mnoho let se používá k léčbě nebo prevenci dny, hyperurikémie a urolitiázy perorálním nebo parenterálním systémovým podáváním.

Bylo prokázáno, že alopurinol léčí mukozitidu, rozsáhlou a chemoterapii nebo radiační terapii vyvolanou lézí rychle se dělících buněk lemujících ústní dutinu, hltan a gastrointestinální trakt (GIT). Alopurinol se používá ve formě ústní vody (disperze ve vodě) (Porta C. a kol., Am J. Clin. Oncol. 1994, sv. 17, č. 3, 246-247). Zlepšené složení ústních vod, včetně alopurinolu, karboxymethylcelulózy a vody, je popsáno v JP-3106817. Hanawa a kol. v Drug Dev Ind Pharm 2004, 30 (2) 151-161 popisují další ústní vodu, včetně alopurinolu, polyethylenoxidu a karagenanu. Kitagawa a kol. uvedeno v J. Radiation Research 2008, sv. 49, č. 1, 49-54, že alopurinol gel redukuje mukositidu a dermatitidu způsobenou radiační terapií u potkanů. Dagher a kol., Canadian Journal of Hospital Pharmacy, sv. 40, č. 1987, str. 189, ukazují použití ústní vody s alopurinolem a 0,1% vaginálním krémem pro léčbu mukositidy způsobené 5-FU.

Patenty WO 94/05293 a WO 94/05291 popisují synergické kompozice zahrnující methylsulfonylmethan (MSM) a alespoň jeden z oxypurinolu nebo alopurinolu a jejich použití pro léčbu kožních stavů, onemocnění a poranění, jako jsou popáleniny, dermatitida, hyperkeratóza, vystavení slunci, stárnutí kůže atd. Oxypurinol a alopurinol jsou popsány jako prostředek pro zlepšení hojení kůže nebo obnovení vlastností MSM.

Patent WO 2007/138103 popisuje a obsahuje příklady použití alopurinolu, zejména topicky ve formě krému pro léčbu palmotestární erytrodyzestézie nebo acálního erytému způsobeného chemoterapií fluoropyrimidinem (5-FU a kapecitabinem). Odborník si však uvědomuje, že na molekulární úrovni působí inhibitory fluoropyrimidinu a víceúčelové kinázy zcela odlišnými mechanismy, a jak je uvedeno výše, jejich toxické účinky na kůži se liší jak klinicky, tak histologicky.

Interdisciplinární tým specialistů ve Wood et al. (Community Oncology) na straně 1 rozhodl, že:

"LPS související s MIC je toxický účinek na kůži, klinicky a patologicky odlišný od AE pozorovaného v případě dřívějších chemoterapeutických činidel."

Žádný z citovaných dokumentů nenaznačuje nebo neznamená, že alopurinol může být použitelný pro léčbu nebo profylaxi palmového plantárního syndromu (LPS).

Vynálezce neočekávaně zjistil, že v případě lokální aplikace, zejména na dlani a nohou pacienta, je alopurinol extrémně účinný při léčbě a prevenci syndromu ruka-noha (LPS) způsobeného víceúčelovými inhibitory kinázy (MIC). Jak je ukázáno v příkladech, lokální použití alopurinolu u pacientů se zhoubnými nádory, kteří dostávají MIC a mají tento rozvinutý stav, vede k úplnému vymizení symptomů a zabraňuje dalšímu výskytu LPS. To je výraznější u pacientů s typickou hyperkeratózou u LPS, protože by se mělo očekávat, že lokální účinek na tlustou keratinizační vrstvu na dlaních a chodidlech, jakož i léčebný proces a pokožku se vrátí do normálu v krátkém časovém období s vymizením hyperkeratózy, jak je ukázáno v jednom z příkladů, bude to velmi obtížné.

V jednom aspektu se tedy vynález týká léčiva obsahujícího alopurinol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, pro použití při léčbě nebo profylaxi syndromu palm-noha způsobeného víceúčelovým inhibitorem kinázy (MIC).

Ve druhém aspektu se vynález týká použití alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčbu nebo profylaxi syndromu palmového jazyka způsobeného víceúčelovým inhibitorem kinázy.

Ve třetím aspektu se vynález týká způsobu léčení nebo prevence palmarního a plantárního syndromu způsobeného víceúčelovým inhibitorem kinázy u pacienta postiženého nebo predisponovaného k danému stavu, včetně topické aplikace terapeuticky účinného množství alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Další provedení vynálezu jsou definována v nárocích.

PODROBNÝ POPIS VYNÁLEZU

Termín "víceúčelový inhibitor receptoru tyrosinkinázy", jak je zde používán, se týká sloučeniny, která má receptorový vazebný profil, který je selektivní pro mnoho receptorů, pro které je ukázána důležitá úloha v procesu angiogeneze.

V kontextu předkládaného vynálezu pojem "syndrom ruka-noha" (LPS) definuje vedlejší účinek na kůži rukou a nohou u pacienta se zhoubným novotvarem, který dostává víceúčelový inhibitor receptoru tyrosinkinázy. Jeho klinické a histologické znaky, stejně jako jeho stadia, jsou popsány výše. Jak bylo vysvětleno, liší se od palmar-plantární erythrodisesthesia (LET), také známé jako acální erytém (AE), způsobený jinými chemoterapeutiky, jako je 5-FU a kapecitabin.

V kontextu předkládaného vynálezu se termín "alopurinol" týká různých tautomerních sloučenin, protože se jedná o tautomerní směs lH-pyrazolo- (3,4-d) pyrimidin-4-olu a 1,5-dihydro-4H-pyrazolo (3,4 -d) pyrimidin-4-ona:

Jak je uvedeno výše, bylo překvapivě zjištěno, že topická aplikace alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli je vhodná pro léčbu a prevenci LPS způsobeného MIC.

V jednom aspektu se tedy vynález týká použití alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro léčbu nebo prevenci LPS způsobeného terapií víceúčelovým inhibitorem kinázy.

V jednom provedení je léčivo ve formě krému. Krém je s výhodou hydrofilní krém.

V dalším provedení je léčivo určeno pro léčbu LPS způsobeného MIC sorafenibem, buď samotným nebo v kombinaci s jinými činidly.

V dalším provedení je léčivo určeno pro léčbu LPS, způsobené MIC sunitinibem, a to jak samostatně, tak v kombinaci s jinými prostředky.

To znamená, že léčivo je vhodné pro léčení pacientů trpících maligních nádorů, přednostně karcinomu ledvin, hepatocelulárního karcinomu, karcinomu prsu, stromální nádory gastrointestinálního traktu (GIST), rakovina nemalých plicních buněk (NSCLC), melanom a přijímání terapie MIC jako adjuvans, neoadjuvantní nebo paliativní. Příklady pacientů a ošetření, které způsobují LPS, jsou diskutovány v kontextu vynálezu.

Léčivo pro léčbu LPS obsahujícího alopurinol je zvláště vhodné pro pacienty, kteří dostávají nebo plánují přijímat sorafenib, sunitinib nebo jiné MIC, a to buď samostatně nebo v kombinaci s jinými léky.

Lokální aplikace alopurinolu poskytuje účinnou léčbu postižených oblastí a zabraňuje toxickým účinkům a komplikacím, které mohou být způsobeny systémovým podáváním alopurinolu u pacientů se zhoubnými nádory. To zabraňuje negativnímu účinku na terapii zhoubného novotvaru.

Alopurinol je sloučenina špatně rozpustná ve vodě a alkoholu; prakticky nerozpustný v chloroformu a v etheru; rozpouští se ve zředěných roztocích hydroxidů alkalických kovů. Může být použita ve své nativní formě nebo může být místo zlepšené rozpustnosti ve vodě použita sůl, jako je sodná sůl.

Ve výhodném provedení je léčivo ve formě topické farmaceutické kompozice pro ošetření rukou a nohou, včetně alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, společně s alespoň jedním nosným materiálem přijatelným pro topické použití.

V topických formulacích používaných k léčbě LPS jsou allopurinol nebo jeho soli obvykle v množství od 1 do 10%, zejména od 1 do 8%, konkrétněji od 1 do 6%, zejména od 1 do 5%. Výhodné jsou koncentrace asi 1%, asi 3% a asi 8%.

Výhodné rozmezí je od 2 do 5%, výhodněji 2 až 4% hmotnostní z celkové báze kompozice. Obsah asi 3% poskytuje dobré výsledky a je obzvláště výhodný. Pokud není uvedeno jinak, všechna procenta jsou označena jako hmotnostní procenta (W / w).

Farmaceutické prostředky vhodné pro topickou aplikaci na ruce a nohy, výhodněji na postižené oblasti dlaní a nohou, jsou například krémy, lotiony, masti, mikroemulze, olejové masti, gely, emulze-gely, pasty, pěny, tinktury, roztoky, roztoky, náplasti, bandáže a transdermální terapeutické systémy. Nejvýhodnější jsou krémy nebo emulzní gely.

Krémy nebo pleťové vody jsou emulze olej ve vodě. Vhodné základní oleje jsou mastné alkoholy, zejména ty, které obsahují od 12 do 18 atomů uhlíku, například lauryl, cetyl nebo stearylalkohol, mastné kyseliny, zejména ty, které obsahují od 10 do 18 atomů uhlíku, například kyselinu palmitovou nebo stearovou, estery mastných kyselin, například glyceryltriacrylocaprát ( neutrální olej) nebo cetylpalmitát, kapalné parafíny, jako je isopropylmyristát, lanolin nebo včelí vosk, a / nebo uhlovodíky, zejména kapalné, polopevné nebo pevné látky nebo jejich směsi, jako je vazelína olej (vazelína, vazelína) nebo parafínový olej. Vhodnými emulgátory jsou povrchově aktivní látky s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou odpovídající neiontové emulgátory, jako jsou estery mastných kyselin a polyalkoholy a / nebo adukty ethylenoxidů, zejména odpovídající estery mastných kyselin s (poly) ethylenglykolem, poly) propylenglykol nebo sorbitol, zejména zbytky mastných kyselin obsahující od 10 do 18 atomů uhlíku, zejména částečné estery glycerolu a mastných kyselin nebo částečná tajemství mastné kyseliny a polyhydroxyethylensorbitanové estery mastných kyselin, jako jsou estery polyglycerolových mastných kyselin nebo estery polyoxyethylensorbitanových mastných kyselin (Tweens), jakož i ethery polyoxyethylen-mastných alkoholů nebo estery mastných kyselin, zbytky mastných alkoholů obsahující zejména od 12 do 18 atomů uhlíku a zbytky mastných kyselin, zejména 10 až 18 atomů uhlíku, jako je ester polyhydroxyethylenglycerolu a mastná kyselina (například Tagat S), nebo vhodné iontové emulgátory, jako soli sulfáty alkalických kovů mastných alkoholů, zejména s 12 až 18 atomy uhlíku ve zbytku mastného alkoholu, například laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát sodný, které se běžně používají v přítomnosti mastných alkoholů, například cetylalkoholu nebo stearylalkoholu. Aditiva do vodné fáze mimo jiné chrání krém před vysycháním, například zvlhčovadla, jako jsou polyalkoholy, jako je glycerin, sorbitol, propylenglykol a / nebo polyethylenglykol, jakož i konzervační činidla, ochucovadla, želatinizační činidla atd.

Masti jsou emulze voda-v-oleji obsahující až 70%, ale výhodně od přibližně 20% do přibližně 50% vody nebo vodné fáze. Vhodnými mastnými fázemi jsou zejména uhlovodíky, jako je kapalný parafin, parafinový olej a / nebo tuhé parafíny, které za účelem zlepšení schopnosti vázat vodu výhodně obsahují vhodné hydroxylové sloučeniny, jako jsou mastné alkoholy nebo jejich estery, jako je cetylalkohol. nebo lanolinové destiláty nebo lanolin nebo včelí vosk. Emulgátory jsou odpovídající lipofilní látky, například látky uvedené výše, jako jsou estery sorbitolu a mastných kyselin (rozpětí), například sorbitanoleát a / nebo isostearát sorbitanu. Mezi aditiva do vodné fáze patří mimo jiné zvlhčovače, jako jsou polyalkoholy, jako je glycerin, propylenglykol, sorbitol a / nebo polyethylenglykol, stejně jako konzervační činidla, příchutě atd.

Mikroemulze jsou homogenní systémy založené na následujících čtyřech složkách: voda, povrchově aktivní látka, nepolární nebo polární lipid, jako je parafinový olej, přírodní oleje, jako je olivový nebo kukuřičný olej, a lipofilní skupiny obsahující alkohol nebo polyalkohol, jako je 2-oktyldodekanol, nebo ethoxylovaný glycerol nebo estery polyglycerolu. V případě potřeby mohou být do mikroemulzí přidány další přísady. Mikroemulze obsahují micely nebo částice o velikosti menší než 200 nm a jsou spontánně vytvořené, stabilní, transparentní nebo průsvitné systémy.

Mastné masti jsou bezvodé a obsahují zejména uhlovodíky, jako je parafin, parafinový olej a / nebo kapalné parafíny, stejně jako přírodní nebo částečně syntetické tuky, jako jsou estery glycerolu a mastných kyselin, například mastné kyseliny kokosového oleje, nebo výhodně hydrogenované oleje, například hydrogenovaný arašídový olej, ricinový olej nebo parafiny, také fragmenty esterů mastných kyselin a glycerol, například glycerol mono- a distearát, stejně jako například, mastné alkoholy, které zvyšují schopnost vázat vodu, emulgátory a / nebo přísady uvedené v případě mastí.

V případě gelů se rozlišují vodné gely, bezvodé gely a gely s nízkým obsahem vody, které se skládají z bobtnajících gelujících materiálů. Zejména se používají transparentní hydrogely na bázi anorganických nebo organických makromolekul. Anorganické složky s vysokou molekulovou hmotností s gelovacími vlastnostmi jsou převážně vodné silikáty, jako jsou křemičitany hlinité, jako je bentonit, křemičitan hořečnatý a hliník, jako je Veegum, nebo koloidní kyselina křemičitá, jako je Aerosil. Jako organické látky s vysokou molekulovou hmotností se používají například přírodní, polosyntetické nebo syntetické makromolekuly. Přírodní a polosyntetické polymery se získají například z polysacharidů obsahujících širokou škálu uhlohydrátových zbytků, jako je celulóza, škrob, tragant, arabská guma a agar-agar, želatina, kyselina alginová a její soli, jako je alginát sodný a jeho deriváty, jako například nižší alkylcelulózy, jako je methyl nebo ethylcelulóza, nižší karboxylové nebo hydroxyalkylcelulózy, jako je karboxymethyl nebo hydroxyethylcelulóza. Fragmenty syntetických makromolekul tvořících gely jsou například odpovídající substituované nenasycené alifatické sloučeniny, jako je vinylalkohol, vinylpyrrolidin, kyselina akrylová nebo methakrylová.

Gelové emulze - také nazývané "emulgátory" - jsou lokálními kompozicemi, které kombinují vlastnosti gelu a emulze olej ve vodě. Na rozdíl od gelů obsahují lipidovou fázi, která díky své schopnosti obnovit obsah tuku umožňuje odření směsi, zatímco přímá absorpce do kůže je vnímána jako příjemná kvalita. Kromě toho může každý pozorovat zvýšenou vstřebatelnost lipofilních účinných látek. Jednou z výhod emulzí-gelů nad emulzí typu olej ve vodě je zvýšený chladicí účinek, kterého lze dosáhnout ochlazením v důsledku odpařování pomocné alkoholové složky, pokud je přítomna.

Pěny se aplikují například z tlakových nádob a jsou to kapalné emulze olej ve vodě ve formě aerosolů; jako rozprašovací činidla se používají nesubstituované uhlovodíky, jako například alkany, například propan a / nebo butan. Jako olejová fáze se používají uhlovodíky, například parafinový olej, mastné alkoholy, například cetylalkohol, estery mastných kyselin, například isopropylmyristát a / nebo jiné parafiny. Jako emulgátory se používají směsi emulgátorů s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou polyoxyethylensorbitanové estery mastných kyselin (Tweens) a emulgátory, které mají převážně lipofilní vlastnosti, jako jsou sorbitol a estery mastných kyselin (Spans). Používají se také standardní přísady, jako jsou konzervační látky atd.

Tinktury a roztoky mají zpravidla základ ethanolu, ke kterému se může přidávat voda a ke kterým se přidávají, mimo jiné, polyalkoholy, například glycerol, glykoly a / nebo polyethylenglykol jako zvlhčovadla ke snížení odpařování a výkrmové látky, jako jsou estery nízkomolekulárních mastných kyselin polyethylenglykolu, propylenglykolu nebo glycerinu, jinými slovy lipofilní ve vodě rozpustné látky jako náhražky mastných látek odstraněných z kůže ethanolem a v případě potřeby páteř, další pomocné látky a přísady. Přijatelné tinktury nebo roztoky mohou být také aplikovány jako sprej pomocí vhodného zařízení. Vzhledem k problémům s rozpustností alopurinolu je v tomto případě sůl vhodnější pro tinktury nebo roztoky.

Transdermální terapeutické systémy, zejména s lokálním dodáváním alopurinolu, obsahují účinné množství alopurinolu popřípadě společně s nosičem. Vhodné nosiče zahrnují absorbovatelná farmakologicky přijatelná rozpouštědla pro usnadnění pronikání účinné složky kůží. Transdermální aplikační systémy jsou například náplasti obsahující (a) substrát (podpůrnou vrstvu nebo fólii), (b) bázi obsahující účinnou látku, případné nosiče a případně (ale výhodně) speciální pojivo pro připojení systému k pokožce a obvykle c) ochranný povlak (odnímatelný tenký film). Báze (b) je obvykle přítomna jako směs všech složek nebo se může skládat z oddělených vrstev.

Všechny tyto systémy jsou odborníkům v oboru dobře známy. Výroba lokálních léčiv je v určitém smyslu účinná sama o sobě, například při rozpouštění nebo distribuci alopurinolu v bázi nebo, je-li to nutné, v jeho části.

Kompozice mohou také zahrnovat standardní aditiva a adjuvanty pro dermatologické aplikace, jako jsou konzervační činidla, zejména parabenové estery, jako jsou methylparaben, ethylparaben, propylparaben, butylparaben nebo kvartérní amoniové sloučeniny, jako je benzalkóniumchlorid nebo donory formaldehydu, jako jsou imidazonidinové dyady. nebo alkoholy, jako je benzylalkohol, fenoxyethanol nebo kyseliny, jako je kyselina benzoová, kyselina sorbová; kyseliny nebo zásady se používají jako excipienty v pH pufru; antioxidanty, zejména fenolické antioxidanty, jako je hydrochinon, tokoferol a jejich deriváty, jakož i flavonoidy, nebo kombinované antioxidanty, jako je kyselina askorbová, askorbylpalmitát; příchutě; plniva, jako je kaolin nebo škrob; pigmenty nebo barviva; UV ochranné prostředky; zvlhčovadla, zejména glycerol, butylenglykol, hexylenglykol, močovina, kyselina hyaluronová nebo jejich deriváty; činidla proti volným radikálům, jako je vitamin E nebo jeho deriváty; látky zvyšující propustnost, zejména propylenglykol; ethanol; isopropanol; dimethylsulfoxid; N-methyl-2-pyrrolidon; mastné kyseliny / alkoholy, jako je kyselina olejová, oleylalkohol; terpeny, jako je limonen, menthol, 1,8-cineol; alkylestery, jako je ethylacetát, butylacetát; činidla pro párování iontů, jako je kyselina salicylová.

Další znaky týkající se přijatelných lokálních formulací mohou být získány ze standardních příruček, jako je Banker a Rhodes (Ed) Modern Pharmaceutics 4th ed. (2002), vydáno Marcelem Dekkerem Inc.; Harryho kosmetika (2000), 8. vydání, Chemical Publishing Co. Remington's Pharmaceutical Sciences 20. ed Mack Publishing Co. (2000).

Ve výhodném provedení je alopurinol uzavřen ve smetaně, s výhodou změkčujícím činidlem, navrhovaná změkčující báze je vhodná pro topickou aplikaci na kůži, je prakticky netoxická a poskytuje vhodný nosič pro alopurinol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Správně zvolená změkčující báze může také sama o sobě poskytnout malý zklidňující účinek. Ve zvláštním případě je výhodným hydratačním krémem.

Změkčovadly mohou být například mastné alkoholy, uhlovodíky, triglyceridy, parafiny, estery, silikonové oleje a produkty obsahující lanolin. Mastné alkoholy jsou například cetylalkohol, oktyllaurylalkohol, stearylalkohol a oleylalkohol. Uhlovodíky zahrnují minerální olej, vazelínu, parafín, skvalen, polybuten, polyisobuten, hydrogenovaný polyisobuten, ceresin a polyethylen. Triglyceridy jsou, například ricinový olej, kyseliny kaprylové / kaprinové, hydrogenovaný rostlinný olej, mandlový olej, olej z pšeničných klíčků, sezamový olej, hydrogenovaný bavlníkový olej, kokosový olej, glyceridy, olej z pšeničných klíčků, avokádový olej, kukuřičný olej, trilaurin, hydrogenovaný ricinový olej, bambucký olej, kakaové máslo, sojový olej, norkový olej, slunečnicový olej, světlicový olej, australský ořechový olej, olivový olej, meruňkový olej, olej lískových oříšků a brutnákový olej Mezi parafiny patří například karnaubský vosk, včelí vosk, kadidlový vosk, japonský parafinový vosk, mikrokrystalický vosk, jojobový olej, cetylesterový vosk a syntetický jojobový olej. Estery isopropylmilk Silikonové oleje jsou například dimethikon (dimethylpolysiloxan) a cyklomethikon. Produkty obsahující lanolin jsou například lanolin, lanolinový olej, isopropyl lanolan, acetylovaný lanolinový alkohol, acetylovaný lanolin, hydroxylovaný lanolin, hydrogenovaný lanolin a lanolinový vosk.

Ve výhodném provedení se alopurinol zpracovává smícháním s běžným komerčním krémem, jako je Bag Balm nebo Basiscreme DAC (Deutsches Arzneimittel codex).

Denní dávka lokální kompozice, včetně alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí, může záviset na různých faktorech, jako je pohlaví, věk, hmotnost a individuální charakteristiky pacienta, stejně jako chemoterapie, kterou dostává nebo bude dostávat, a závažnost LPS.

Topické farmaceutické kompozice, například ve formě krémů, emulzí-gelů nebo gelů, mohou být aplikovány jednou, dvakrát nebo třikrát denně, častější aplikace je také možná, 5 až 10 krát denně, za předpokladu, že symptomy LPS jsou eliminovány nebo je jim zabráněno.. Dávka může být upravena v závislosti na závažnosti symptomů LPS nebo na kurzech nebo dávkách MIC terapie. Doporučuje se aplikovat jednou špičkou ruky nebo nohy.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu se předepisuje pacientům, kteří již trpí různými stadii LPS nebo, jako profylaktická léčba, pacientům, kteří jsou predisponováni k rozvoji LPS jako důsledek léčby MIC, kterou dostávají nebo plánují přijímat.

Přijetí může být zvýšeno krátce před, během a po chemoterapii, kdy je riziko vzniku LPS vyšší a může být sníženo během doby odpočinku mezi jednotlivými cykly.

Vynález bude dále ilustrován příklady, které by neměly být chápány jako omezující rozsah vynálezu, jak je definován patentovými nároky.

Získání lokálního složení, včetně alopurinolu.

Formulace byla připravena suspendováním báze alopurinolu (3% hmotn. Celkové kompozice) v 5% vodě a pak přidáním Basiscreme AC (92%) a mícháním.

Složení základního DAC krému je následující: t

Cetylalkohol 6,0

Triglyceridy se středním řetězcem 7.5

Bílá vazelína 25.5

Výsledný krém se převede do vhodných nádob a skladuje. Krém je snadno aplikovatelný pacientem.

Léčba palmového plantárního syndromu

Mužský pacient (65 let), u něhož se vyvinul metastatický karcinom ledvinových buněk (MRCC), byl operován a po vývoji metastáz, užíval přípravek Nexavar® (sorafenib) jako paliativní léčbu ve snížených dávkách (200 mg dvakrát denně). Po 7 měsících byla léčba ukončena z důvodu LPS, únavy, nechutenství a průjmu. Pokus o provedení paliativní terapie třetí / druhá linie byl proveden za použití Sutent® (sunitinib) při snížené dávce 37,5 mg denně po dobu 1-28 dnů každých 6 týdnů.

Během léčby sorafenibem se u pacienta vyvinula LPS s extrémně silnou hyperkeratózou a bolestivostí na dlaních a chodidlech, která nezmizela, když se režim léčby změnil ze sorafenibu na sunitinib. Aby se zlepšil jeho stav a aby se zabránilo zastavení terapie zhoubného novotvaru, byla zahájena lokální léčba s použitím krému získaného v příkladu 1, který byl aplikován třikrát denně.

Výsledky: Při lokálním podání alopurinolu téměř vymizely symptomy LPS a léčba sunitinibem byla ukončena bez snížení dávky nebo odložení léčby v důsledku LPS. Nebyly identifikovány žádné toxické účinky spojené s topickým použitím alopurinolu.

Překvapivě, po jednom týdnu léčby allopurinolem, se symptomy LPS vrátily ze stadia 3 do stadia 1 a 0 ve většině postižených oblastí. Nejvýznamnější byl zánik tukové hyperkeratózy. Léčba sunitinibem a krémem alopurinolu pokračovala až do ukončení léčby v důsledku progrese tumoru.

Léčba palmového plantárního syndromu.

Pacient mužského pohlaví (74 let), u kterého se vyvinul hepatocelulární karcinom (HCC), začal užívat paliativní léčbu sorafenibem s původně sníženou dávkou (200 mg dvakrát denně). Po 2 a půl měsíci vyvinul stupeň 1 LPS. Byl ošetřen krémem alopurinolu, jak je popsáno v příkladu 1, a symptomy LPS zmizely po 7 dnech.

Dávka sorafenibu byla zvýšena na doporučenou dávku 400 mg 2x denně. Nebyly identifikovány žádné další symptomy LPS, a to navzdory přítomnosti jiných korekčních vedlejších účinků, jako je průjem. Pacient pokračoval v léčbě sorafenibem podle plánu.

Pacient (56 let) s metastatickým karcinomem ledvinových buněk (MRCC) byl v srpnu 2008 diagnostikován s metastázami v kostech a plicích. Zpočátku byl léčen intravenózním podáním přípravku Torisel po dobu 6 měsíců. Po progresi metastáz a nefrektomii pravé ledviny mu byl předepsán Sutent® (sunitinib) jako paliativní léčba ve standardní dávce 50 mg denně po dobu 1-28 dnů každých 6 týdnů.

Během léčby sunitinibem se u pacienta vyvinula LPS s keratózou (deskvamace a poškození špiček prstů) a bolestivost na dlaních a chodidlech, která nezmizela po ošetření změkčujícím krémem. Aby se zlepšil jeho stav a aby se zabránilo zastavení terapie zhoubného novotvaru, byla zahájena lokální léčba s použitím krému získaného v příkladu 1, který byl aplikován třikrát denně.

Výsledky: Jako výsledek lokálního použití alopurinolu téměř vymizely příznaky LPS a léčba sunitinibem byla ukončena bez snížení dávky nebo odložení léčby v důsledku LPS. Nebyly identifikovány žádné toxické účinky spojené s topickým použitím alopurinolu.

Po jednom týdnu léčby allopurinolem se symptomy LPS vrátily ze stadia 2 do stadia 1 a 0 ve většině postižených oblastí. Léčba sunitinibem a alopurinolovým krémem stále pokračuje.

Pacient (71 let) s karcinomem ledvinových buněk, který byl poprvé identifikován v roce 2001, podstoupil operaci. V roce 2005 vyvinula metastatický karcinom ledvinových buněk (MRCC) (metastázy v játrech a lokální) a po progresi metastáz byla léčena přípravkem Nexavar® (sorafenib) jako paliativní léčba (400 mg dvakrát denně). Terapie byla přerušena v září 2007 z důvodu toxicity (LPS, průjem). Druhotná paliativní terapie byla zahájena přípravkem Sutent® (sunitinib) v dávce 50 mg denně po dobu 1-28 dnů každých 6 týdnů. O měsíc později musela být přerušena kvůli ještě větším problémům s toxicitou než v případě přípravku Nexavar (edém, deprese, alergie) a návratu k léčbě přípravkem Nexavar (sorafenib), který byl po měsíci doplněn alopurinolovým krémem z příkladu 1 a loperamidem k léčbě LPS a průjmu. Léčba umožnila kontrolu LPS, ale nikoli průjmu, téměř dva roky (listopad 2007 - září 2009). Léčba byla přerušena po progresi zhoubného novotvaru. Poté, na krátkou dobu, obdržela léčbu Afinitorem (everolimus) v dávce 10 mg denně (září 2009 - březen 2010), která byla přerušena z důvodu nedostatečné odpovědi na léčbu a progresi tumoru. Při absenci alternativní léčby byl přípravek Nexavar (sorafenib) v březnu 2010 obnoven se sníženou dávkou. Po vývoji LPS po jednom měsíci byla léčba opět doplněna alopurinolovým krémem.

Výsledky: Jako výsledek lokálního podání alopurinolu symptomy LPS téměř zmizely a léčba Nexavarem mohla pokračovat. Nebyly identifikovány žádné toxické účinky spojené s topickým použitím alopurinolu.

Jak je ukázáno v příkladech, u čtyř pacientů s rozvinutým LPS léčba alopurinolem usnadnila průběh LPS a umožnila dokončení léčby MIC podle plánovaného harmonogramu.

1. Léčivo pro léčbu nebo prevenci palmar-plantárního syndromu (LPS) způsobeného terapií víceúčelového kinázového inhibitoru (MIC), obsahující terapeuticky účinné množství alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

2. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že palmar-plantární syndrom je způsoben sunitinibem.

3. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že palmar-plantární syndrom je způsoben sorafenibem.

4. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivo je určeno pro lokální použití, s výhodou pro lokální použití na kůži rukou nebo nohou.

5. Léčivo podle nároku 4, vyznačující se tím, že léčivem je krém, s výhodou hydrofilní krém.

6. Léčivo podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde léčivo obsahuje od přibližně 1 do 10% hmotnostních kompozice alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, výhodně od přibližně 1% do přibližně 8%, výhodněji od přibližně 2 do přibližně 2% hmotnostních. 5% hmotnostních.

7. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že léčivo obsahuje asi 3% hmotnostní alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

8. Použití alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci syndromu ruka-noha (LPS) způsobeného léčbou víceúčelovým inhibitorem kinázy (MIC).

9. Použití alopurinolu při léčbě nebo prevenci palmového plantárního syndromu (LPS) způsobeného léčbou víceúčelového inhibitoru kinázy (MIC).

10. Použití alopurinolu při léčbě nebo prevenci syndromu ruka-noha (LPS) způsobeného sunitinibem.

11. Použití alopurinolu při léčbě nebo profylaxi palmojádrového syndromu (LPS) způsobeného sorafenibem.

12. Způsob léčení nebo prevence palmového a plantárního syndromu (LPS) způsobeného terapií víceúčelového inhibitoru kinázy (MIC) u pacienta, který to potřebuje, zahrnující podávání pacientovi léčiva obsahující terapeuticky účinné množství alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu nebo prevenci dlaně. - plantární syndrom.

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že LPS je způsoben sorafenibem.

14. Způsob podle bodu 12, kde LPS se nazývá sunitinib.

15. Způsob podle bodu 12, kde se léčivo aplikuje topicky na kůži.

16. Způsob podle bodu 15, kde se léčivo aplikuje topicky na pokožku rukou nebo nohou.

17. Způsob podle bodu 12, kde lékem je krém.

18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že léčivem je hydrofilní krém.

19. Způsob podle bodu 12, kde léčivo obsahuje od asi 1% do asi 10% hmotnostních kompozice alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že léčivo obsahuje od asi 1% do asi 5% hmotnosti kompozice alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že léčivo obsahuje asi 3% hmotnostní alopurinolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.