Dědičné onemocnění pojivové tkáně;

Dědičná onemocnění pojivové tkáně (dysplazie pojivové tkáně - DST) - skupina nosologických forem, které kombinují poruchy strukturálních proteinů a enzymových systémů souvisejících se syntézou a metabolismem kolagenu. Tato onemocnění se vyznačují vysokou četností výskytu v pediatrické praxi, polyorganismem lézí, výrazným klinickým polymorfismem, obtížností diagnostiky a léčby. Termín "dysplazie" znamená porušení tvorby orgánů a tkání v embryonálním a postnatálním období.

Všechny dědičné nebo vrozené vady pojivové tkáně lze rozdělit na diferencovanou dysplazii pojivové tkáně s určitým typem dědičnosti a nastíněným klinickým obrazem (Marfan, Ehlers-Danlosovy syndromy, nedokonalá osteogeneze, typy dysplázie chondro) a nediferencovanou dysplazii pojivové tkáně (NDST). mnoho syndromů bez jasných symptomů.

Zatímco populační frekvence monogenních defektů pojivové tkáně je relativně malá, NDST jsou extrémně běžné, mohou být nejen geneticky determinované, ale také vyvíjeny v důsledku různých vlivů prostředí. Kromě těžké, klinicky významné, existují benigní formy. Buněčnými elementy pojivové tkáně jsou fibroblasty a jejich odrůdy (osteoblasty, chondrocyty, odontoblasty, keratoblasty), makrofágy (histiocyty) a žírné buňky (labrocyty). Extracelulární matrici představují 3 typy vláken: kolagen, retikulární a elastický. Pojivová tkáň vykonává pět funkcí: biomechanické (podpůrné), trofické (metabolické), bariérové ​​(ochranné), plastické (reparační) a morfogenetické (strukturně-vzdělávací).

Vzhledem k tomu, že pojivová tkáň tvoří asi 50% tělesné hmotnosti a je přítomna ve všech orgánech a systémech, je DST častější, méně často lokální, s převažujícím poškozením všech orgánů a systémů. U dědičných onemocnění pojivové tkáně způsobených defektem v různých genech je zaznamenán podobný klinický obraz,

strukturální změny v důsledku ztráty glykosaminoglykanů a oxyprolinu, v důsledku toho ztrácí tkáň svou pevnost a pružnost. Fenotygické a orgánové projevy závisí na tom, která tkáň je více postižena - hustá nebo drobivá. Geneticky určené rysy (možná kontrolovaný jedním genem) se nazývají phenes. Všechny klinické příznaky DST mohou být rozděleny do 3 skupin podle vložení primárního orgánu do embryogeneze: meso-, ekto- a endodermálních anomálií. Mezodermální anomálie (poškození husté utvořené pojivové tkáně) se projevují změnami v kostře a zahrnují astenickou fyziku, dolichostenózu, arachnodaktiku, deformaci hrudníku, páteř a lebku, ploché nohy, gothické patro, hypermobilitu kloubů. Variace kůže (ztenčování, hyperelasticita), svalová a tuková hypoplazie, patologie orgánů zraku, nervového a kardiovaskulárního systému (srdeční vady, prolapsy, zvýšení průměru velkých cév) a dýchacích systémů, ledviny jsou charakteristické pro varianty s primární lézí volné tkáně. Poruchy pojivové tkáně doprovázejí mnoho chromozomálních a monogenních onemocnění (Downův syndrom, Aarskog-Scottovy syndromy, mukopolysacharidózy atd.).

DST je anomálií tkáňové struktury, projevuje se snížením obsahu určitých typů kolagenu nebo porušením jejich poměru, což vede ke snížení síly pojivové tkáně mnoha orgánů a systémů. Prodloužení (inzerce), zkrácení (delece) kolagenového řetězce a různé bodové mutace způsobují zhoršené zesítění v molekule kolagenu, snížení jeho tepelné stability, pomalejší tvorbu, změnu posttranslačních modifikací a zvýšení intracelulární degradace.

Dědičná onemocnění pojivové tkáně (dysplazie pojivové tkáně) t

Pojivová tkáň v těle vykonává velké množství funkcí - podporu, formativní, výměnu, regulaci imunitní odpovědi a je součástí téměř všech orgánů a systémů. Proto se dědičné poruchy struktury a funkce pojivové tkáně zřídka projevují jako izolovaná porucha. Ve většině případů jsou příčinou těchto poruch mutace genů kódujících strukturní proteiny pojivové tkáně (kolageny, elastiny, tenasciny, fibriliny) nebo jejich regulátory. Strukturální nebo funkční deficience těchto proteinů může vést ke zhoršení syntézy, struktury, elastických vlastností, rychlosti aktualizace a dalších vlastností pojivové tkáně.

Jak jsou DST?

Symptomy běžné v dědičných onemocněních pojivové tkáně

Závažnost symptomů u DST je velmi variabilní a pohybuje se od minimálně zvýšené pružnosti kůže a hypermobility kloubů až po závažné poruchy, které mohou představovat vážné ohrožení života. Pacienti s těmito chorobami jsou dlouhodobě pozorováni u lékařů různých specializací, ale od diagnózy DST jsou vždy včas diagnostikováni nemoci. Rozmanitost a trvání poruch významně snižuje kvalitu života pacientů. Stanovení správné diagnózy pro pacienty s DST vám umožní vyvinout komplexní program léčby, rehabilitace a prevence specifických komplikací.

Proč potřebujete konzultaci s genetikem?

Je důležité si uvědomit, že lékařské genetické poradenství je doporučeno pro rodiny, ve kterých jsou nebo byly případy DST.

1. Kombinace znaků vzhledu a několika chronických poruch může být projevem jediného patologického procesu. Genetik může detekovat přítomnost dědičné choroby, určit typ dědičnosti, posoudit riziko pro potomky.
2. Pro pacienty s onemocněním ze skupiny dysplazie pojivové tkáně může být vytvořen individuální program dynamického pozorování, rehabilitace a prevence možných komplikací s přihlédnutím k klinickým charakteristikám a rodinné anamnéze.

Nejčastější onemocnění ze skupiny dědičných onemocnění pojivové tkáně:

• Marfanův syndrom
• Fenotyp MASS
• Ehlers-Danlosův syndrom
• Sticklerův syndrom
• Lewis-Dietzův syndrom (Loeys-Dietz)
• Bealův syndrom (vrozená kontraktura arachnodakticky)
• Rodinné aneuryzma aorty nebo velkých tepen
• Rodinné patologické crimpiness tepen
• Nedokonalá osteogeneze
• Alportův syndrom
• Chondrodystrofie
• Elastický pseudoxantom (Pseudoxanthoma elasticum)
• Syndrom benigní společné hypermobility

Dědičné onemocnění pojivové tkáně

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Mezi nejběžnější genetické syndromy patří dědičná onemocnění pojivové tkáně. Mezi ně patří nejčastěji osteogenesis imperfecta, syndrom Ehlers-Danlos a Marfan.

Klasifikace těchto syndromů je obvykle založena na výsledcích McKusicka, který analyzoval příznaky, symptomy a morfologické změny u velkého počtu pacientů. Klasifikace je však komplikována heterogenitou těchto syndromů. U pacientů, členů některých rodin, neexistuje například jeden nebo více kardinálních příznaků. V jiných rodinách jsou identifikováni pacienti se dvěma nebo třemi různými syndromy. Heterogenitu lze nalézt také u členů stejné rodiny. Například u některých pacientů v rodině je dislokace kloubů, charakteristická pro Ehlers-Danlosův syndrom, určována v jiných, křehkost kostí typických pro nedokonalou osteogenezi, a ve třetím se stejným defektem genu jsou symptomy zcela nepřítomné. Kvůli těmto potížím bude nakonec nutné klasifikaci na základě klinických dat nahradit klasifikací založenou na výsledcích analýzy molekulárních defektů v jednotlivých genech.

Organizace a chemické složení pojivové tkáně. Pojivová tkáň (nebo tkáně) má poněkud vágní definici: extracelulární složky, které slouží jako podpora a váží buňky, orgány a tkáně. Pojivové tkáně zahrnují zejména kosti, kůži, šlachy, vazy a chrupavky. Zahrnují takové cévy a synoviální prostory a tekutiny. Ve skutečnosti je pojivová tkáň součástí všech orgánů a tkání ve formě membrán a příček.

Spojivové tkáně obsahují velké množství tekutiny ve formě krevního filtrátu, který obsahuje téměř polovinu tělesného albuminu. Většina pojivových tkání je naplněna nebo obklopena vlákny nebo kolagenovými vlákny obsahujícími proteoglykany.

Rozdíly v pojivové tkáni jsou do jisté míry způsobeny nepatrnou změnou velikosti a orientace kolagenových fibril. Ve šlachách se shromažďují v tlustých paralelních chomáčích, v kůži je méně objednávek. V kostech, fibrily jsou přísně organizované kolem Haversian kanálů, tuhost této architektury je dávána hydroxyapatite. Hlavní kolagen šlach, kůže a kostí (kolagen typu I) se skládá ze dvou polypeptidových řetězců, produktů různých strukturních genů. Rozdíly mezi uvedenými tkáněmi jsou z velké části spojeny s rozdílnou expresí strukturních genů kolagenu typu I, tj. Různých množství syntetizovaného kolagenu, tloušťky a délky vytvořených fibril a jejich umístění.

Některé rozdíly mezi pojivovými tkáněmi jsou způsobeny přítomností tkáňových nebo orgánově specifických genových produktů. Kosti obsahují proteiny, které hrají důležitou roli v mineralizaci kolagenu, aorty - elastinu a přidruženého mikrofibrilárního proteinu, několika typů kolagenu a dalších složek. Suterénní membrána, která leží pod všemi epiteliálními a endotelovými buňkami, obsahuje kolagen typu IV a další tkáňově specifické makromolekuly, zatímco kůže a některé další pojivové tkáně obsahují malá množství speciálních typů kolagenu.

Proteoglykanové struktury nejsou dobře známy. Bylo vytvořeno přibližně pět proteinových jader a jeden typ mukopolysacharidů nebo několik je připojeno ke každému z nich. Hlavní mukopolysacharidy kůže a šlach zahrnují dermatan sulfát a chondroitin-4-sulfát, aorta - chondroitin-4-sulfát a dermatan sulfát, chrupavku - chondroitin-4-sulfát, chondroitin-6-sulfát a keratan sulfát. Suterénní membrána obsahuje heparansulfát.

Biosyntéza pojivové tkáně. Syntéza pojivové tkáně je vlastní sestavení molekulárních podjednotek s přesnými rozměry, tvarem a vlastnostmi povrchu. Molekula kolagenu je dlouhá tenká tyč složená ze tří a-polypeptidových řetězců zkroucených do tuhé, lanové struktury. Každý a-řetězec sestává z jednoduchých opakujících se aminokyselinových sekvencí, ve kterých je každý třetí zbytek reprezentován glycinem (Gly). Protože každý a-řetězec obsahuje asi 1000 aminokyselinových zbytků, jeho aminokyselinová sekvence může být označena jako (-Gly-X-Y-) zzz, kde X a Y jsou jakékoliv aminokyseliny kromě glycinu. Skutečnost, že každý třetí zbytek je glycin (nejmenší aminokyselina) je velmi důležitá, protože musí vstupovat do stericky omezeného prostoru, ve kterém se sbíhají všechny tři řetězce trojité šroubovice. Dva a-řetězce v kolagenu typu I jsou stejné a nazývají se 1 (1). Třetí má mírně odlišnou aminokyselinovou sekvenci a nazývá se 2 (1). Některé typy kolagenu se skládají ze tří identických a-řetězců. Ty části a-řetězců, ve kterých je místo X prolin nebo místo Y-hydroxyprolinu, zpevňují celou molekulu kolagenu a udržují ji ve formě trojité šroubovice. Hydrofobní a nabité aminokyseliny v polohách X a Y mají formu shluků na povrchu molekuly a určují způsob, jakým se jedna molekula kolagenu spontánně váže na jiné, tvořící válcové tvary charakteristické pro každou kolagenovou fibrilu.

Pokud je struktura a funkce molekuly kolagenu poměrně jednoduchá, pak je její syntéza velmi složitá. Protein je syntetizován ve formě prekurzoru, zvaného prokolagen, jehož hmotnost je asi 1,5 krát větší než hmotnost molekuly kolagenu. Tento rozdíl je způsoben přítomností dalších aminokyselinových sekvencí v prokolagenu jak na N -, tak na C-konci. Pro tvorbu kolagenních filamentů je nezbytný účinek specifické N-proteinázy, která štěpí N-koncové propeptidy, a specifická C-proteináza, která štěpí C-koncové propeptidy. Vzhledem k tomu, že pro-a-řetězce kolagenu na ribozomech jsou sestaveny, tyto řetězce pronikají do cisteren hrubého endoplazmatického retikula. Hydrofobní "signální peptidy" na N-koncích jsou odštěpeny a začíná řada dalších posttranslačních reakcí. Zbytky prolinu v poloze Y působením specifické hydroxylázy, vyžadující kyselinu askorbovou, se převedou na hydroxyprolin. Jiná hydroxyláza v přítomnosti kyseliny askorbové podobně hydroxyluje lysinové zbytky v poloze Y. Potřeba kyseliny askorbové pro působení obou hydroxyláz pravděpodobně vysvětluje, proč se rány nezhojí s kurdějí. Mnoho hydroxylysinových zbytků podléhá další modifikaci, glykosylaci galaktosy nebo galaktózy a glukózy. Velký oligosacharid bohatý na manózu spojuje C-terminální propeptidy každého řetězce. C-koncové propeptidy se přibližují a mezi nimi se tvoří disulfidové vazby. Když každý pro-a řetězec obsahuje přibližně 100 zbytků hydroprolinu, protein se spontánně složí, čímž se získá konformace trojité šroubovice. Natočený protein se transformuje na kolagen působením N- a C-proteináz.

Fibrily vytvořené vlastní montáží kolagenové molekuly mají vysokou pevnost v tahu a tato síla je dále zvýšena v důsledku křížových reakcí s tvorbou kovalentních vazeb mezi a-řetězci sousedních molekul. Prvním stupněm zesítění je oxidace aminoskupin enzymem lysin oxidasou v lysinových a hydroxylysinových zbytcích s tvorbou aldehydů; druhá pak tvoří silné kovalentní vazby mezi sebou.

Kolagenová vlákna a vlákna ve všech tkáních, kromě kostní tkáně, jsou stabilní téměř po celý život a rozkládají se pouze při hladovění nebo depleci tkání. Nicméně fibroblasty, synoviální a jiné buňky jsou schopny produkovat kolagenázy, které štěpí molekulu kolagenu v místě asi 3/4 délky molekuly od N-konce, a tak spouštějí další destrukci kolagenních fibril a vláken jinými proteinázami. V kostech však dochází ke kontinuální destrukci a resyntéze kolagenních fibril, což je nezbytná podmínka pro remodelaci kosti. Montáž a konzervace kolagenních fibril ve tkáních tedy vyžaduje koordinovanou expresi řady genů, jejichž produkty jsou nezbytné pro post-translační tvorbu těchto fibril nebo se podílejí na metabolismu kolagenu.

Sestavení kolagenových fibril typu I je podobné sestavení kolagenu fibril typu II v chrupavce a kolagenu typu III v aortě a kůži. Při tvorbě nefibrilárních kolagenu, jako je typ IV v bazálních membránách, nedochází ke štěpení globulárních domén na koncích molekul. Tyto oblasti jsou do budoucna zapojeny do samosestavení monomerů do hustých sítí. Elastinová vlákna jsou balena stejným způsobem. Elastinový monomer je však jediný polypeptidový řetězec bez jasné trojrozměrné struktury, samo-tvořících amorfních elastických vláken.

Syntéza proteoglykanů je podobná syntéze kolagenu v tom, že začíná sestavením polypeptidového řetězce, nazývaného proteinové jádro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula je proteinové jádro modifikováno připojením zbytků cukrů a sulfátů, které tvoří velké mukopolysacharidové postranní řetězce. Po sekreci do extracelulárního prostoru se proteinové jádro s jeho mukopolysacharidovými postranními řetězci váže na vazebný protein a poté na kyselinu hyaluronovou s dlouhým řetězcem za vzniku zralého proteoglykanu s relativní molekulovou hmotností několika milionů.

Konstrukce kosti se řídí stejnými principy jako sestava jiných pojivových tkání. První etapa spočívá v ukládání osteoidní tkáně, která se skládá převážně z kolagenu typu I. Dále, „mineralizace osteoidní tkáně není dosud zcela objasněna; Specifické proteiny, jako je osteonectin, se vážou ke specifickým oblastem kolagenových fibril a potom chelátují vápník, počínaje mineralizací.

Význam pro dědičná onemocnění. Naše znalosti chemie a biochemie pojivových tkání nejsou dostatečně úplné, ale přesto nám umožňují pochopit některé klinické rysy dědičných onemocnění těchto tkání. Například je jasné, proč mnohé z těchto onemocnění mají systémové projevy. Protože všechny kolageny typu I jsou syntetizovány na stejných dvou strukturních genech, musí být jakákoliv mutace těchto genů exprimována ve všech tkáních obsahujících kolagen typu I. Tkáňová nebo orgánová specificita onemocnění může být vysvětlena dvěma způsoby. Jedním z mechanismů může být, že onemocnění je způsobeno mutací genu exprimovaného pouze v jedné nebo dvou pojivových tkáních. Například u pacientů s Ehlers-Danlosovým syndromem typu IV existují mutace genů prokolagenu typu III a jeho projevy jsou omezeny na změny v kůži, aortě a střevech, tj. Tkáních bohatých na kolagen typu III. Druhá příčina tkáňové specificity onemocnění je jemnější. Různé části molekul kolagenu vykonávají různé biologické funkce. Pokud tedy hovoříme o kolagenu typu I, je nezbytné štěpení N-terminálního propeptidu pro sestavení velkých kolagenových fibril a vláken ve svazcích a šlachách. V případě neúplného štěpení N-propeptidů tvoří protein tenké fibrily. V důsledku toho by pacienti s takovými mutacemi genů prokolagenu typu I, které interferují s účinnou eliminací N-propeptidů, měli trpět převážně dislokací femorálních a jiných velkých kloubů. Málokdy mají zlomeniny, protože tvorba tlustých fibril kolagenu typu I se zdá být méně důležitá pro normální funkci kostí než pro normální funkci kloubních vazů. Naopak u pacientů s mutacemi ovlivňujícími strukturu jiných částí molekuly prokolagenu typu I může převažovat patologie kostí.

Moderní údaje o chemii matice nám umožňují pochopit příčiny heterogenity symptomů u pacientů se stejnými defekty genů. Exprese kolagenového genu nebo proteoglykanu závisí na koordinované expresi enzymových genů podílejících se na posttranslační modifikaci těchto sloučenin, stejně jako na expresi genů z jiných složek stejné matrice. V tomto ohledu konečný účinek této mutace na funkční vlastnosti takové složité struktury jako kost nebo velká krevní céva závisí na rozdílech v „genetickém pozadí“ různých jedinců, a to na rozdílech v expresi velké rodiny jiných genů, jejichž produkty ovlivňují totéž. strukturu. Klinické projevy onemocnění by měly záviset na jiných faktorech ovlivňujících pojivovou tkáň, jako je fyzická námaha, zranění, výživa a hormonální abnormality. V důsledku toho existuje široký základ variability klinických projevů u pacientů se stejným defektem.

Detekce molekulárních defektů. Pro identifikaci molekulárního defektu u pacienta s dědičným onemocněním pojivové tkáně je zapotřebí velkého úsilí. Jedním z důvodů je, že u dvou nesouvisejících pacientů, a to i při identických klinických příznacích, jsou molekulární defekty odlišné. Druhý důvod je redukován na skutečnost, že proteiny a proteoglykany pojivové tkáně jsou velké molekuly, které je obtížné přeložit do roztoku a získat v čisté formě. Navíc u pacientů s defektem syntéza určuje syntézu abnormálního, rychle se rozkládajícího proteinu. Při analýze tkání je proto obtížné určit, který konkrétní genový produkt je abnormální. Třetím důvodem je velká velikost genů složek matrice. V případě prokolagenu typu I se pro-al (1) -chainový gen skládá z 18 000 párů bází a pro-a2 (1) -chain genu z 38 000 párů. Každý z těchto genů má přibližně 50 exonů, z nichž většina má podobnou strukturu. S pomocí v současné době dostupné technologie rekombinantní DNA je stanovení polohy mutace jedné nebo několika bází úkolem neuvěřitelných obtíží. Nové metody však pravděpodobně překonají většinu těchto problémů.

Dědičná onemocnění pojivové tkáně

Dědičná onemocnění pojivové tkáně (dysplazie pojivové tkáně, DST) je skupina nosologických forem, které kombinují účast v patogenezi enzymových systémů a strukturálních proteinů pojivové tkáně, primárně spojených se syntézou a metabolismem kolagenu.

Všechny dědičné nebo vrozené vady pojivové tkáně lze rozdělit na diferencovanou dysplazii pojivové tkáně, která má určitý typ dědičnosti a nastíněné zjevné klinické symptomy (Marfan, Ehlers-Danlosovy syndromy, Alport (viz 15. kapitola), nedokonalá osteogeneze, odrůdy chondro-dysplazie) a nediferencované dysplazie pojivové tkáně (NDCT), která zahrnuje mnoho možností bez jasně definovaných symptomů. Termín "dysplazie" znamená porušení tvorby orgánů a tkání v embryonálním a postnatálním období. Protože pojivová tkáň je asi 50% tělesné hmotnosti, DST je často více obyčejný, méně obyčejný místní, s převažujícím poškozením nějakých orgánů a systémů.

Při dědičných onemocněních pojivové tkáně způsobených defektem různých genů se vyskytují podobné klinické symptomy, objevují se strukturální změny v důsledku ztráty glykosaminoglykanů a hydroxyprolinu, v důsledku čehož se snižuje obsah kyseliny hyaluronové v pojivové tkáni, ztrácí svou pevnost a pružnost. Fenotypové a orgánové projevy závisí na tom, která tkáň je více postižena - hustá nebo volná.

Léze husté, tvořené pojivové tkáně se projevuje rysy struktury kostry a zahrnuje astenickou postavu, dysheostomii, arachnodaktylii, deformaci hrudníku a páteře a ploché nohy. Varianty s převažujícím poškozením volné tkáně jsou charakterizovány změnami v kůži (řídnutí, hyperelasticita), snížením svalové hmoty, patologií orgánů zraku, nervového, kardiovaskulárního a respiračního systému, ledvin, poškozením tkáně.

Etiologické ošetření se zpravidla nevyvíjí. Principy terapie jsou podobné a jsou zaměřeny na zlepšení metabolických procesů v pojivové tkáni.

Dědičné onemocnění pojivové tkáně. Marfanova choroba, mukopolysacharidózy, genotyp.

Dědičná dysplazie pojivové tkáně je heterogenní skupina monogenních onemocnění způsobená přítomností mutací v genech proteinů extracelulární matrice nebo enzymů jejich biosyntézy, jakož i genů podílejících se na regulaci morfogeneze pojivové tkáně. Mnoho z těchto onemocnění je dědičných autosomálně dominantním způsobem. Většina z nich je charakterizována výrazným pleiotropismem, tj. Zapojením několika systémů, tkání nebo orgánů do patologického procesu.

Marfanova nemoc. Jedná se o dědičné onemocnění, které se vyznačuje poškozením pojivové tkáně. V této nemoci vývojová abnormalita ovlivňuje pohybový aparát, orgány zraku, plicní a kardiovaskulární systémy. Riziko komplikací tohoto onemocnění závisí na závažnosti anomálií. Hlavním nebezpečím je náhlá ruptura aorty, která může rychle vést k smrti. Ruptura aorty je pravděpodobnější během aktivního cvičení.

Příčinou vzniku Marfanova syndromu je změna v genu, který je zodpovědný za pojivovou tkáň. Vadný gen u různých pacientů se projevuje různými způsoby a v různé míře. Genová mutace může nastat z následujících důvodů:

dědí nemoc od rodiče;

mutace může nastat během oplodnění vajíčka;

je možná spontánní genová deformace (asi 25% případů);

zvýšení věku budoucího otce (nad 35 let) zvyšuje pravděpodobnost výskytu dítěte s Marfanovým syndromem.

Klinické projevy Marfanova syndromu jsou různé. Symptomy mohou být buď mírné nebo dokonce invalidizující. Příznaky se objevují hlavně ve věku osoby. Známky Marfanova syndromu jsou následující.

1. Kostra. Nejvýznamnějšími symptomy pro diagnostiku Marfanova syndromu jsou poruchy vývoje pohybového aparátu. Člověk je vysoký (prodloužený tvar kostí těla, nohou a paží, prsty, může být neúměrně dlouhý) a tenký. Člověk má obvykle dlouhou úzkou tvář. Změny v hrudní kosti - hruď může vyčnívat nebo mít klikatý tvar. Tam může být také skolióza a ploché nohy.

2. Oči. Ve většině případů je čočka oka přemístěna. Posun může být jak minimální, tak výrazný. Jako komplikace - možné odchlípení sítnice. Velmi velký počet pacientů je myopický.

3. Kardiovaskulární systém. Pokud je v pojivové tkáni závada, je aortální stěna oslabena a může se protáhnout, což může vést k aneuryzmě (vyčnívání ve stěně cévy). Někdy dochází k disekci aorty a pak krev uniká mezi vrstvami stěny. Také u Marfanova syndromu mohou být poruchy srdečních chlopní. Aorty (umístěné na výstupu ze srdce do aorty) a mitrální (mezi levým atriem a levou komorou) mohou unikat krve, je možné odklonit ventily zpět.

4. Centrální nervový systém. V Marfanově syndromu je dura mater oslabena a vytažena. Dura mater samotná je membrána obklopující mozek a míchu, je reprezentována pojivovou tkání. Tento proces oslabení dura mater se nazývá duralová ektazie. Takové poruchy nervového systému mohou vést nejen k nepohodlí, ale také k bolesti břicha nebo bolesti v nohou.

5. Kůže. Pacienti v podstatě natahují kůži bez zvýšení tělesné hmotnosti. Toto označení se může objevit v každém věku. Existuje riziko inguinální nebo abdominální kýly.

6. Plicní systém. U pacientů s Marfanovým syndromem je možný spontánní pneumotorax - když se v plicích roztrhnou cysty naplněné tekutinou.

Léčba, především symptomatická, je zaměřena na zmírnění projevů onemocnění. Nemohu nemoc vyléčit, takže pacienti se zbavují symptomů. S výraznými defekty páteře, chodidel a hrudníku se provádí řada komplexních operací krok za krokem.

Prognóza onemocnění je spojena se závažností kardiovaskulárních poruch. Je třeba dodat, že vznik aortální insuficience se může vyskytnout u pacientů starších 50-80 let. Někdy se tvoří subakutní bakteriální endokarditida.

Mukopolysacharidózy jsou dědičné choroby pojivové tkáně, založené na změnách metabolismu kyselých mukopolysacharidů (kyselých glykosaminoglykanů). Klinicky charakterizovaná kombinovanou lézí pohybového aparátu, vnitřních orgánů, očí a nervového systému. PŘIDĚLTE 8 TYPŮ. Mukopolysacharidóza typu I-H Příznaky onemocnění se objevují již v prvním roce života a do 1-2 let jsou všechny klinické projevy poměrně výrazné. Tam jsou scaphocephaly, drsné rysy, hlučné ústa dýchání, kvůli adenoids a malformations tváře a nosu. Postupně vzrůstá retardace růstu, dochází k nepravidelným stavbám a deformacím koster: krk je krátký, spodní žebra vyčnívají, kyfóza hrudní a bederní páteře je pozorována, lopatky jsou vysoké, kartáče jsou široké, prst V je krátký, zakřivený. K ohybu se postupně vyvíjejí kontrakce, nejprve z ramenních a loketních kloubů, o něco později z kloubů dolních končetin, v důsledku čehož pacienti chodí na ohnutých nohách na špičkách. Vzhledem ke slabosti břišní stěny a výrazné hepatosplenomegalii je břicho zvětšeno. Porážka pojivové tkáně se projevuje umbilikální a tříselnou kýlou, hydrokelou, změnami v srdci. Změny v oku jsou odhaleny: zákal rohovky různé závažnosti, často zvýšení velikosti rohovky, vrozený glaukom. Pozorovaná ztráta sluchu. Charakterizován nadměrným rozvojem vellusových vlasů. S věkem se mentální retardace zvyšuje až do stavu. připomínající juvenilní amarotické idiocy.Mukopolysacharidóza typu II (Gunterův syndrom). Klinické příznaky se objevují později než u Gurlerova syndromu a méně výrazné. Chlapci jsou nemocnější častěji. Charakterizován hrubými rysy obličeje, scaphocephaly, hlučným dýcháním, nízkým hrubým hlasem, častým nachlazením. Kyfóza se obvykle nevyvíjí; za 3-4 roky je nedostatek koordinace pohybů - chůze se stává nemotornou, děti často při chůzi padají, jejich chování se mění, dochází také k progresivní ztrátě sluchu, nodulárním lézemím zadní kůže, osteoartritidě a drobné hepatosplenomegalii. Ve vyšším věku dochází k mírnému zakalení rohovky, mukopolysacharidóza typu 3. Po porodu po dobu 3-5 let se dítě vyvíjí normálně, ale v některých případech dochází k nepříjemnému chození, k těžkostem polykání. První příznaky onemocnění ve formě poruch spánku se objevují u dětí starších 3 let. Apatie se postupně rozvíjí, zájem o hračky se snižuje, psychomotorická retardace, poruchy řeči, rysy obličeje rostou hrubé. Objeví se inkontinence moči a výkalů, děti přestanou rozpoznávat jiné. Existují také zpomalení růstu, kontrakce kloubů. Iv. Děti se rodí bez známek nemoci. První příznaky se objevují ve věku 1-3 let a klinika je již plně vyjádřena ve věku 7-3 let. Je zde výrazná retardace růstu, disproporcionální postava, hrubé rysy, deformace hrudníku, kyfóza nebo skolióza hrudních a bederních útvarů, v lokti, ramenech, kolenních kloubech, valgusové deformaci dolních končetin je zaznamenána kontrakce svalů. Kůže je zahuštěná, pružnost je snížena. Často odhalila pupeční a tříselnou kýlu, divergenci svalů rectus abdominis. Často dochází k poklesu sluchu, dystrofických procesů v rohovce. Téměř všichni pacienti, kteří žijí do věku 20 let, se rozvíjejí hluchotou. Intelekt se nesnižuje Mukopolysacharidóza typu 6. První příznaky se objevují u dětí starších 2 let. Charakterizovaný zpožděním růstu, hrubými rysy, malou velikostí horní čelisti, krátkým krkem, krátkou klíční kostí. Jsou zaznamenány ohybové kontrakce kloubů horních končetin, kontrakce se objevují v kloubech dolních končetin, zlomené, diagnóza je založena na klinických projevech, rentgenových datech, stanovení vylučování glykosaminoglykanů v moči, studiu aktivity specifických enzymů buněčných kultur (kožních fibroblastů a leukocytů), plodové vody. Symptomatická léčba. Pacienti jsou zároveň pozorováni různými odborníky - chirurgy (odstranění kýly), ortopedy (ortopedická korekce poruch pohybového aparátu), pediatrové (vzhledem k častým akutním respiračním virovým infekcím, kardiovaskulární insuficience), otorinolaryngologové (v důsledku sluchového postižení, chronickým onemocněním). otitis a sinusitis), oftalmologové, neurochirurgové a neuropatologové Použití k léčbě hormonálních léků (kortikotropin, glukokortikoidy, tyreoidin), vitamin A, krevní transfúze, SIC dextran-70 vede jen k dočasnému uluchsheniyu.Prognoz všechny formy nepříznivé, protože změny v kostře, dysfunkce různých orgánů a systémů se zvyšují s věkem.

84. Dědičnost syndromy (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rettův syndrom -

Progresivní degenerativní onemocnění CNS, pravděpodobně genetického původu, se vyskytuje hlavně u dívek

Symptomy retenčního syndromu:

V ante- a perinatálních obdobích, v první polovině života, je vývoj hodnocen jako normální. V mnoha případech je však pozorována vrozená hypotenze, mírné zpoždění ve tvorbě základních motorických schopností. Nástup onemocnění od 4 měsíců. do 2,5 roku, ale nejčastěji se objevuje ve věku 6 měsíců. až 1,5 roku. Popisující psychopatologický proces v Rettově syndromu, někteří autoři hovoří o „demenci“, jiní o nerovnostech duševních poruch.

V průběhu onemocnění se rozlišují 4 stadia:

Stupeň I (věk dítěte 6-12 měsíců): slabost svalového tónu, pomalý růst délky rukou, chodidel, obvod hlavy.

Fáze II (věk 12-24 měsíců): ataxie trupu a chůze, mávání a záškuby rukou, neobvyklé prsty.

Fáze III: ztráta dříve nabytých dovedností, schopnost hrát, komunikace (včetně vizuálního).

Fáze IV: rozpad řeči, vznik echolalia (včetně retardirovannyh), zneužití zájmen.

První etapou je stagnace. Zahrnuje zpomalení psychomotorického vývoje dítěte, zpomalení růstu hlavy, ztrátu zájmu o hry, difuzní svalovou hypotenzi.

Druhá etapa - regrese neuropsychického vývoje - je doprovázena záchvaty úzkosti, "nevyrovnatelným výkřikem", poruchami spánku. Během několika týdnů ztrácí dítě dříve získané dovednosti, přestává mluvit. Co je často mylně interpretováno jako autismus. Objevují se stereotypní pohyby - „mytí rukou“, sevření, mačkání, sání a kousání rukou, poklepávání na hrudník a obličej, ataxii a apraxii. Bilance při ztrátě chůze, ztráta schopnosti chůze. Více než polovina dětí má abnormální dýchání ve formě apnoe až 1-2 minuty, střídavě s obdobími hyperventilace. Respirační poruchy jsou zaznamenány během bdělosti a nepřítomnosti během spánku. 50-80% dívek s Rettovým syndromem má různé typy epileptických záchvatů, které je obtížné léčit antikonvulzivy. Nejčastěji se jedná o generalizované tonicko-klonické záchvaty, komplexní a jednoduché parciální záchvaty, záchvaty kapky.

Po regresní fázi začíná třetí etapa - pseudo-stacionární, pokrývající dlouhé období předškolního a předškolního věku. Stav dětí je relativně stabilní. V čele jsou hluboká mentální retardace, záchvaty, extrapyramidové poruchy svalové dystonie, ataxie a hyperkinézy. Útoky úzkosti nejsou označeny.

Na konci první dekády života začíná čtvrtá etapa - vývoj motorických poruch. Pacienti se imobilizují, zvyšuje se spasticita, svalová atrofie, sekundární deformity - skolióza, vazomotorické poruchy se vyskytují převážně v dolních končetinách. Charakterizovaný retardací růstu bez zpoždění v pubertě. Existuje tendence k rozvoji kachexie. Křečové záchvaty jsou vzácné. U pacientů s Rettovým syndromem jsou na pozadí celkového rozpadu všech sfér aktivity emocionální komunikace a náklonnost nejdelší, což odpovídá úrovni jejich duševního vývoje. Léčba rettového syndromu: symptomatičtější. Léčivem volby je bromokriptin nebo perlodel. V případě konvulzivních záchvatů se doporučují antikonvulziva. Vhodná je rodinná terapie. K rozvoji adaptivních dovedností je zapotřebí širokého vzdělávacího přístupu.

Martin-Bell syndrom je dědičné onemocnění.

Vývoj syndromu je spojen s expanzí jednotlivých trinukleotidů (CHF) v chromozomu X a vede k nedostatečné expresi proteinu FMR1, který je nezbytný pro normální vývoj nervového systému.

Fragilní X chromozomový syndrom se vyvíjí v důsledku mutace genu FMR1 v chromozomu X. Mutace v tomto genu se vyskytuje u přibližně jednoho z 2000 mužů au jednoho z 259 žen. Prevalence samotného onemocnění je přibližně 1 z 4 000 mužů a 6 000 žen [2] Expanze repetitivních kodonů CHF vede k hypermethylaci DNA v promotoru genu FMR1 a v důsledku toho ke skutečnému zastavení jeho exprese, jak bylo navrženo, abnormální methylace promotoru genu FMR1 v lokusu Xq27.3 je důvodem pro vznik místa křehkosti chromozomu X. Pro tento cytogenetický rys Martinův syndrom - Bell dostal svůj druhý název - syndrom křehkého X. Mutace genu FMR1 vede k potlačení transkripce proteinu FMR1. U zdravých jedinců se předpokládá, že FMR1 reguluje významnou populaci mRNA: FMR1 hraje důležitou roli v učení a paměti a podílí se také na vývoji axonů, tvorbě synapse a vzniku a vývoji nervových spojení. Dědičnost Syndrom křehkého chromozomu X je dominantní onemocnění spojené se sexem se sníženou penetrací. Muži mají jeden chromozom X, v případě, že obsahuje mutantní alelu, vyvíjí nosič onemocnění. Ženy nesou dva chromozomy X, takže jejich šance na získání normální alely se zdvojnásobí. Žena s mutantním genem FMR1 může mít příznaky onemocnění nebo může být zdravá. Navzdory skutečnosti, že druhý chromozóm X může sloužit jako záloha, je v každé jednotlivé buňce aktivní pouze jeden chromozom X v důsledku inaktivace X. Muž s křehkým chromosomem X ho nemůže přenést na žádného ze svých synů, pouze na všechny dcery. Žena s jedním mutantním chromosomem má stejnou šanci předat ji jak dcerám, tak synům s 50% pravděpodobností. Dědičnost křehkého syndromu chromozomu X se obvykle zvyšuje s každou novou generací, tento jev se nazývá Shermanův paradox Patogeneze Toto onemocnění patří k expanzním onemocněním (expanze je prudký nárůst počtu kopií opakovaných úseků molekuly DNA (opakování) u jedinců v následujících generacích rodokmenu). Fenomén expanze počtu trinukleotidových repetitů (CHF) byl poprvé objeven právě v průběhu molekulárně genetické studie tohoto syndromu, dříve byla diagnóza Martina-Bella založena na klinických a genealogických datech a výsledcích cytogenetických studií na buňkách pacientů pěstovaných na speciálním médiu s nedostatkem kyseliny listové. V případě detekce X-chromozomového rozpadu v lokusu Xq27.3 je diagnóza syndromu nepochybná, klinický obraz Děti se rodí s velkou tělesnou hmotností - od 3,5 do 4 kg. Prvním příznakem, který činí nemoc podezřelým, je makroorchismus v nepřítomnosti endokrinní patologie. Existují také určité fenotypové znaky: velká hlava s vysokým a širokým čelo, dlouhý obličej se zvětšenou bradou, poněkud zploštělá střední část obličeje, matný, mírně klyuvovidno zakřivený hrot nosu. Uši jsou velké, někdy vyboulené, nízko nasazené. Ruce a nohy jsou široké, distální phalangy prstů jsou také široké, klouby mají zvýšenou pohyblivost. Kůže je často hyperelastická. Často jsou zde světle zbarvené kosatce, blond vlasy. Všechny příznaky se nemusí nutně vyskytnout - může být jeden nebo více, neurologické příznaky nejsou specifické, jsou definovány jako u všech dětí s mentální retardací. U některých svalových hypotonií je pozorována diskoordinace pohybů. Mohou existovat také okulomotorické, pyramidové a extrapyramidové poruchy, jejichž hlavním příznakem je intelektuální hypoplazie a zvláštní projev. Takoví pacienti hovoří rychle, zmateně, jsou vyslovovány echolalia a vytrvalost (mumlá řeč). Mohou existovat také poruchy chování ve formě agresivity, motorické disinhibice. Jako jeden z častých psychopatologických rysů byly zaznamenány příznaky podobné schizofrenie, včetně skákání, tleskání rukou, zkroucení kolem osy, třesoucí se ruce, „manezhny“ běh, různé grimasy, monotónní kňourání Kromě výše popsaných případů mohou mít tyto děti známky autismu v raném dětství. křehké chromosomy X jsou diagnostikovány stanovením počtu TFH opakování a jejich methylačního stavu pomocí endonukleázové restrikce a South blottingu. Neexistuje žádná naděje pro syndrom křehkého chromozomu X, ale doufáme, že další výzkum příčin onemocnění poskytne nové možnosti léčby. V současné době mohou být symptomy zmírněny kognitivně-behaviorální terapií, specifickým tréninkem, medikací a v případě potřeby léčbou fyzických abnormalit. Osoby, které mají v rodině případy křehkého syndromu chromozomu X, by měly při plánování těhotenství dostávat genetické poradenství, protože experiment odhalil křehkost v prostředí se špatným obsahem folátů, a proto bylo doporučeno léčit tyto děti kyselinou listovou. dospělí: agresivita mizí, zvyšuje se pozornost, zvyšuje se motilita a řeči a snaží se léčit takové pacienty s psychostimulanty.

Carnegieho syndrom je dědičné onemocnění projevující se mentální retardací a více vývojovými anomáliemi. Výskyt onemocnění je přibližně 1 na 10 000. [1] Microcephaly (snížení velikosti lebky o více než 10% věkové normy), Brachycephaly (zkrácení lebky v sagitálním směru, výsledkem je příčná velikost hlavy a podélná redukce); dlouhé zakřivené řasy; deformované uši; malý nos, otevřené nozdry, atresia joan; tenký horní ret; vysoké patro nebo rozštěp patra; narušení zubů, myopie, strabismus, astigmatismus, atrofie zrakového nervu, kolobom zrakového nervu, malé ruce a nohy, nepřítomnost nebo výrazný rozvoj proximálních končetin, což má za následek, že ruce a nohy jsou připevněny přímo k tělu, což snižuje počet prstů; bradavky, hypertrichóza, křeče, vrozené vady vnitřních orgánů (srdce, ledviny, stenóza pyloru, kryptorchidismus) atd. [5] U všech pacientů dochází k zpoždění růstu, hlubokému duševnímu stavu Talosto; typické jsou recidivující respirační infekce. Existují dvě varianty syndromu: první (klasická) s těžkou prenatální hypoplazií, významné zpoždění ve fyzickém a intelektuálním vývoji, hrubé vývojové vady; druhá - s podobnými anomáliemi obličeje a malých skeletů, ale hraniční psychomotorickou retardací a absencí hrubých vývojových vad

Prederderův syndrom - Villi je vzácné dědičné onemocnění způsobené nepřítomností otcovské kopie chromozomu 15q11-13. V této části chromozomu 15 existují geny, které jsou regulovány genomovým imprintingem. Většina případů je sporadická, pro vzácně popsané rodinné případy je charakteristická neendelovská dědičnost. Frekvence výskytu je 1: 12 000–15 000 živě narozených dětí.

Charakteristika porodu: nízká pohyblivost plodu;

často - špatná poloha plodu;

dysplazie kyčle

obezita; sklon k přejídání (nejčastěji se projevuje 2. rokem);

snížený svalový tonus (hypotonie); snížená koordinace pohybů;

malé ruce a nohy, krátká postava;

skolióza (zakřivení páteře);

snížená hustota kostí;

husté sliny; špatné zuby;

snížená funkce pohlavních žláz (hypogonadismus); v důsledku toho zpravidla neplodnost;

zpoždění řeči, mentální retardace; zpoždění v zvládnutí obecných a jemných motorických dovedností.

později puberta.

Vnější znaky: u dospělých je vyjádřen nos; čelo vysoké a úzké; oči jsou obvykle mandlového tvaru; rty jsou úzké.

Zpravidla se u pacientů nevyskytuje více než pět výše uvedených příznaků.

Angelmanův syndrom Indrom Angelman (SA) je neurogenetické onemocnění charakterizované intelektuální a fyzickou retardací, poruchami spánku, záchvaty, křečemi, ostrými pohyby (zejména potleskem), častým bezvýchodným smíchem nebo úsměvem a zpravidla lidé s CA vypadají velmi SA je klasickým příkladem genomového imprintingu, protože se obvykle vyskytuje jako výsledek delece nebo inaktivace genů na kopii chromozomu 15 zděděné od matky, zatímco aktivita rodičů Kopie (jejíž sekvence může být normální) neovlivňuje fungování těla.

Dědičná onemocnění pojivové tkáně

Darwin J. Prokop

Mezi nejběžnější genetické syndromy patří dědičná onemocnění pojivové tkáně. Patří mezi ně nejčastěji nedokonalé osteogeneze, syndromy Ehlers-Danlos a Marfan.

Klasifikace těchto syndromů je obvykle založena na výsledcích McKusicka, který analyzoval příznaky, symptomy a morfologické změny u velkého počtu pacientů.

Klasifikace je však komplikována heterogenitou těchto syndromů. U pacientů, členů některých rodin, neexistuje například jeden nebo více kardinálních příznaků. V jiných rodinách jsou identifikováni pacienti se dvěma nebo třemi různými syndromy. Heterogenitu lze nalézt také u členů stejné rodiny. Například u některých pacientů v rodině je dislokace kloubů, charakteristická pro Ehlers-Danlosův syndrom, určována v jiných, křehkost kostí typických pro nedokonalou osteogenezi, a ve třetím se stejným defektem genu nejsou vůbec žádné symptomy. Kvůli těmto potížím bude nakonec nutné klasifikaci na základě klinických dat nahradit klasifikací založenou na výsledcích analýzy molekulárních defektů v jednotlivých genech.

Organizace a chemické složení pojivové tkáně. Pojivová tkáň (nebo tkáně) má poněkud vágní definici: extracelulární složky, které slouží jako podpora a váží buňky, orgány a tkáně. Pojivové tkáně zahrnují zejména kosti, kůži, šlachy, vazy a chrupavky. Zahrnují takové cévy a synoviální prostory a tekutiny. Ve skutečnosti je pojivová tkáň součástí všech orgánů a tkání ve formě membrán a příček.

Spojivové tkáně obsahují velké množství tekutiny ve formě krevního filtrátu, který obsahuje téměř polovinu tělesného albuminu. Většina pojivových tkání je naplněna nebo obklopena kolagenovými vlákny nebo vlákny (tabulka 319-1) a obsahuje proteoglykany.

Rozdíly v pojivové tkáni jsou do jisté míry způsobeny nepatrnou změnou velikosti a orientace kolagenových fibril. Ve šlachách se shromažďují v tlustých paralelních chomáčích, v kůži je méně objednávek. V kostech, fibrily jsou přísně organizované kolem Haversian kanálů, tuhost této architektury je dávána hydroxyapatite. Hlavní kolagen šlach, kůže a kostí (kolagen typu I) se skládá ze dvou polypeptidových řetězců, produktů různých strukturních genů. Rozdíly mezi uvedenými tkáněmi jsou z velké části spojeny s rozdílnou expresí strukturních genů kolagenu typu I, tj. Různých množství syntetizovaného kolagenu, tloušťky a délky vytvořených fibril a jejich umístění.

Některé rozdíly mezi pojivovými tkáněmi jsou způsobeny přítomností tkáňových nebo orgánově specifických genových produktů. Kosti obsahují proteiny, které hrají důležitou roli v mineralizaci kolagenu, aorty - elastinu a přidruženého mikrofibrilárního proteinu, několika typů kolagenu a dalších složek. Suterénní membrána, která leží pod všemi epiteliálními a endotelovými buňkami, obsahuje kolagen typu IV a další tkáňově specifické makromolekuly, zatímco kůže a některé další pojivové tkáně obsahují malá množství speciálních typů kolagenu.

Tabulka 319-1. Složení pojivové tkáně v různých orgánech

„Proteoglykanové struktury nejsou dobře známy. Bylo vytvořeno přibližně pět proteinových jader a jeden typ mukopolysacharidů nebo několik je připojeno ke každému z nich. Hlavní mukopolysacharidy kůže a šlach zahrnují dermatan sulfát a chondroitin-4-sulfát, aorta - chondroitin-4-sulfát a dermatan-sulfát, chrupavku - chondroitin-4-sulfát, chondroitin-6-sulfát a keratan sulfát. Suterénní membrána obsahuje heparansulfát.

Biosyntéza pojivové tkáně. Syntéza pojivové tkáně je vlastní sestavení molekulárních podjednotek s přesnými rozměry, tvarem a vlastnostmi povrchu. Molekula kolagenu je dlouhá tenká tyč složená ze tří a-polypeptidových řetězců zkroucených do tuhé struktury podobné lanu (Obr. 319-1). Každý p-řetězec sestává z jednoduchých repetitivních aminokyselinových sekvencí, ve kterých je každý třetí zbytek reprezentován glycinem (Gly). Protože každá a-Chain obsahuje přibližně 1000 aminokyselinových zbytků, může být její aminokyselinová sekvence označena jako (-Gly-X-Y-) zzz, kde X a Y jsou jakékoliv aminokyseliny kromě glycinu. Skutečnost, že každý třetí zbytek je glycin (nejmenší aminokyselina) je velmi důležitá, protože musí vstupovat do stericky omezeného prostoru, ve kterém se sbíhají všechny tři řetězce trojité šroubovice. Tyto dva a-řetězce v kolagenu typu I jsou stejné a nazývají se 1 (1). Třetí má mírně odlišnou aminokyselinovou sekvenci a nazývá se a2 (1). Některé typy kolagenu se skládají ze tří identických? -Chainů. Ty části řetězců, ve kterých je místo X prolin nebo místo Y-hydroxyprolinu, zpevňují celou molekulu kolagenu a drží ji ve formě trojité šroubovice. Hydrofobní a nabité aminokyseliny v polohách X a Y mají formu shluků na povrchu molekuly a určují způsob, jakým se jedna molekula kolagenu spontánně váže na jiné, tvořící válcové tvary charakteristické pro každou kolagenovou fibrilu (viz obr. 319-1).

Obr. 319-1. Schematické znázornění syntézy kolagenových fibril typu I ve fibroblastech.

Intracelulární fáze sestavení molekuly prokolagenu (a): hydroxylace a glykosylace pro-a-řetězců začíná krátce poté, co jejich N-konce proniknou hrubým endoplazmatickým retikulem do cisteren, a pokračuje poté, co se spojí c-propeptidy tří řetězců a mezi nimi se vytvoří disulfidové vazby. Štěpení prokolagenu s tvorbou kolagenu, samovolné sestavení molekul kolagenu do volně přilehlých vláken a jejich zesítění do fibril (b): štěpení propeptidu může nastat ve fibroblastových kryptách nebo v určité vzdálenosti od buňky (reprodukováno se svolením společnosti Prockop a Kivinkko).

Pokud je struktura a funkce molekuly kolagenu poměrně jednoduchá, pak je její syntéza velmi složitá (viz obr. 319-1). Protein je syntetizován ve formě prekurzoru, zvaného prokolagen, jehož hmotnost je asi 1,5 krát větší než hmotnost molekuly kolagenu. Tento rozdíl je způsoben přítomností dalších aminokyselinových sekvencí v prokolagenu na N- i C-konci. Pro tvorbu kolagenních filamentů je nezbytný účinek specifické N-proteinázy, která štěpí N-koncové propeptidy, a specifická C-proteináza, která štěpí C-koncové propeptidy. Vzhledem k tomu, že sestava pro-a-řetězců kolagenu na ribozomech proniká do cisteren hrubého endoplazmatického retikula. Hydrofobní "signální peptidy" na N-konci jsou odštěpeny a začíná řada dalších posttranslačních reakcí. Zbytky prolinu v poloze Y působením specifické hydroxylázy, vyžadující kyselinu askorbovou, se převedou na hydroxyprolin. Jiná hydroxyláza v přítomnosti kyseliny askorbové také hydroxyluje zbytky lysinu v poloze Y. Potřeba kyseliny askorbové pro působení obou hydroxyláz pravděpodobně vysvětluje, proč se rány neuzdravují s kurdějí (viz kapitola 76). Mnoho hydroxylysinových zbytků podléhá další modifikaci, glykosylaci galaktosy nebo galaktózy a glukózy. Velký oligosacharid bohatý na manózu spojuje C-terminální propeptidy každého řetězce. C-koncové propeptidy se přibližují a mezi nimi se tvoří disulfidové vazby. Když je každý pro-a-řetězec přibližně 100 zbytků hydroprolinu, protein se spontánně složí, čímž se získá konformace trojité šroubovice. Natočený, protein působící N-a C-proteinázami se promění v kolagen.

Fibrily vytvořené vlastní sestavou molekuly kolagenu mají vysokou pevnost v tahu a tato síla je dále zvýšena v důsledku zkřížených reakcí s tvorbou kovalentních vazeb mezi řetězci A sousedních molekul. Prvním stupněm zesítění je oxidace aminoskupin enzymem lysin oxidasou v lysinových a hydroxylysinových zbytcích s tvorbou aldehydů; druhá pak tvoří silné kovalentní vazby mezi sebou.

Kolagenová vlákna a vlákna ve všech tkáních, kromě kostní tkáně, jsou stabilní téměř po celý život a rozkládají se pouze při hladovění nebo depleci tkání. Nicméně fibroblasty, synoviální a jiné buňky jsou schopny produkovat kolagenázy, které štěpí molekulu kolagenu v místě asi 3/4 délky molekuly od N-konce, a tak spouštějí další destrukci kolagenních fibril a vláken jinými proteinázami. V kostech však dochází ke kontinuální destrukci a resyntéze kolagenních fibril, což je nezbytná podmínka pro remodelaci kosti. Montáž a konzervace kolagenních fibril ve tkáních tedy vyžaduje koordinovanou expresi řady genů, jejichž produkty jsou nezbytné pro post-translační tvorbu těchto fibril nebo se podílejí na metabolismu kolagenu.

Sestavení kolagenových fibril typu I je podobné sestavení kolagenu fibril typu II v chrupavce a kolagenu typu III v aortě a kůži. Při tvorbě nefibrilárních kolagenu, jako je typ IV v bazálních membránách, nedochází ke štěpení globulárních domén na koncích molekul. Tyto oblasti jsou do budoucna zapojeny do samosestavení monomerů do hustých sítí. Elastinová vlákna jsou balena stejným způsobem. Elastinový monomer je však jediný polypeptidový řetězec bez jasné trojrozměrné struktury, samo-tvořících amorfních elastických vláken.

Syntéza proteoglykanů je podobná syntéze kolagenu v tom, že začíná sestavením polypeptidového řetězce, nazývaného proteinové jádro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula je proteinové jádro modifikováno připojením zbytků cukrů a sulfátů, které tvoří velké mukopolysacharidové postranní řetězce. Po sekreci do extracelulárního prostoru se proteinové jádro s jeho mukopolysacharidovými postranními řetězci váže na vazebný protein a poté na kyselinu hyaluronovou s dlouhým řetězcem za vzniku zralého proteoglykanu s relativní molekulovou hmotností několika milionů.

Konstrukce kosti se řídí stejnými principy jako montáž dalších pojivových tkání (viz také kap. 335). První etapa spočívá v depozici tkáně osteoidu, která se skládá převážně z kolagenu typu I (viz obr. 319-1). Dále, „mineralizace osteoidní tkáně není dosud zcela objasněna; Specifické proteiny, jako je osteonectin, se vážou ke specifickým oblastem kolagenových fibril a potom chelátují vápník, počínaje mineralizací.

Význam pro dědičná onemocnění. Naše znalosti chemie a biochemie pojivových tkání nejsou dostatečně úplné, ale přesto nám umožňují pochopit některé klinické rysy dědičných onemocnění těchto tkání. Například je jasné, proč mnohé z těchto onemocnění mají systémové projevy. Protože všechny kolageny typu I jsou syntetizovány na stejných dvou strukturních genech, musí být jakákoliv mutace těchto genů exprimována ve všech tkáních obsahujících kolagen typu I. Tkáňová nebo orgánová specificita onemocnění může být vysvětlena dvěma způsoby. Jedním z mechanismů může být, že onemocnění je způsobeno mutací genu exprimovaného pouze v jedné nebo dvou pojivových tkáních. Například u pacientů s Ehlers-Danlosovým syndromem typu IV existují mutace genů prokolagenu typu III a jeho projevy jsou omezeny na změny v kůži, aortě a střevech, tj. Tkáních bohatých na kolagen typu III. Druhá příčina tkáňové specificity onemocnění je jemnější. Různé části molekul kolagenu vykonávají různé biologické funkce. Pokud tedy hovoříme o kolagenu typu I, odstranění N-koncových propeptidů je nezbytné pro sestavení velkých kolagenových fibril a vláken ve svazcích a šlachách. V případě neúplného štěpení N-propeptidů tvoří protein tenké fibrily. V důsledku toho by pacienti s takovými mutacemi genů prokolagenu typu I, které interferují s účinnou eliminací N-propeptidů, měli trpět hlavně dislokací femorálních a jiných velkých kloubů. Málokdy mají zlomeniny, protože tvorba tlustých fibril kolagenu typu I se zdá být méně důležitá pro normální funkci kostí než pro normální funkci kloubních vazů. Naopak u pacientů s mutacemi ovlivňujícími strukturu jiných částí molekuly prokolagenu typu I může převažovat patologie kostí.

Moderní údaje o chemii matice nám umožňují pochopit příčiny heterogenity symptomů u pacientů se stejnými defekty genů. Exprese kolagenového genu nebo proteoglykanu závisí na koordinované expresi enzymových genů podílejících se na posttranslační modifikaci těchto sloučenin, stejně jako na expresi genů z jiných složek stejné matrice. V tomto ohledu konečný dopad této mutace na funkční vlastnosti takové složité struktury jako kost nebo velké cévy závisí na rozdílech v „genetickém pozadí“ různých jedinců, a to na rozdílech v expresi velké rodiny jiných genů, které tyto produkty ovlivňují. stejné struktury. Klinické projevy onemocnění by měly záviset na jiných faktorech ovlivňujících pojivovou tkáň, jako je fyzická námaha, zranění, výživa a hormonální abnormality. V důsledku toho existuje široký základ variability klinických projevů u pacientů se stejným defektem.

Detekce molekulárních defektů. Pro identifikaci molekulárního defektu u pacienta s dědičným onemocněním pojivové tkáně je třeba vyvinout velké úsilí (Obr. 319-2). Jedním z důvodů je, že u dvou nesouvisejících pacientů, a to i při identických klinických příznacích, jsou molekulární defekty odlišné. Druhý důvod je redukován na skutečnost, že proteiny a proteoglykany pojivové tkáně jsou velké molekuly, které je obtížné přeložit do roztoku a získat v čisté formě. Navíc u pacientů s defektem syntéza určuje syntézu abnormálního, rychle se rozkládajícího proteinu. Při analýze tkání je proto obtížné určit, který konkrétní genový produkt je abnormální. Třetím důvodem je velká velikost genů složek matrice. V případě prokolagenu typu I se gen pro-al (1) -chain skládá z 18 000 párů bází a gen pro-a2 (1) -chain se skládá z 38 000 párů. Každý z těchto genů má přibližně 50 exonů, z nichž většina má podobnou strukturu. S pomocí v současné době dostupné technologie rekombinantní DNA je stanovení polohy mutace jedné nebo několika bází úkolem neuvěřitelných obtíží. Nové metody však pravděpodobně překonají většinu těchto problémů.

Společné projevy. Termín "osteogenesis imperfecta" označuje dědičné anomálie způsobující křehkost kostí (Obr. 319-3). Diagnóza úst

Obr. 319-2. Přibližná lokalizace mutací ve struktuře prokolagenu typu I. t

„Římské číslice označují specifický typ Ehlers-Danlosova syndromu (SED) nebo nedokonalé osteogeneze (VUT), o nichž se pojednává v textu. Exony, ve kterých se vyskytují specifické delece, jsou očíslovány ve směru od 3'- k 5'-konci genu. Další delece jsou indikovány přibližným počtem ztracených aminokyselin; "AA 988" znamená, že glycinový zbytek v poloze 988a1 řetězce je nahrazen cysteinem. Jak je uvedeno v textu, mutace pro? 21 znamená vložení 38 párů bází v další sekvenci a nachází se u pacientů s atypickým Marfanovým syndromem (CM); Proa2 ^ looaas znamená deleci asi 100 aminokyselin v případě a-varianty osteogeneze imperfecta typu II.

Pro - ^ ^ - mutace vedoucí ke zkrácení npo-al-řetězce; pro (^ - mutace vedoucí ke zkrácení řetězce ^ 1-a-a2; pro-a! ^ 5 - mutace vedoucí ke vzniku cysteinového zbytku; pro-a ':

ma "je mutace vedoucí k nadměrnému obsahu manózy v jednom nebo obou pro-řetězcích; pro-a2" je neznámá strukturní mutace, která interferuje s štěpením řetězce N-proteinázou; pro-a21 '- mutace vedoucí k prodloužení řetězce pro-a2; pro-c ^ 0 "- mutace, která mění strukturu C-koncového propeptidu pro-a2-řetězce (modifikovaného a reprodukovaného se svolením firmy Prockop a Kivirikko).

Obr. 319-3. 21měsíční chlapec s osteogenesis imperfecta typu III. Dítě trpí mnohočetnými zlomeninami rukou a nohou. Je homozygotní pro deleci 4 párů bází v genech pro-a2 (1) -chains, což vedlo ke změně v sekvenci posledních 33 aminokyselin v těchto proteinech. V tomto ohledu se řetězce pro-a2 (1) neuzavřely řetězci pro-a1 (I) a jediná forma prokolagenu typu I se zdá být trimery pro-al (I) -chainů, ve kterých C-koncové oblasti zůstaly nezkroucené ( reprodukci odstraněním jiných dědičných defektů nebo vlivů faktorů životního prostředí, které způsobují osteopenii nebo osteoporózu, a identifikaci účinků mutací v několika typech pojivové tkáně. Zvýšená křehkost kostí je obvykle doprovázena příznaky jako modrá sklera, hluchota, zhoršené zuby. Tyto příznaky mohou být stanoveny individuálně nebo společně (Tabulka 319-2) Aby bylo možné stanovit diagnózu v raném dětství, stačí odhalit kombinaci modré skléry a zlomenin, stejně tak stačí určit kombinaci zlomenin s charakteristickými anomáliemi zubů (nedokonalá dentinogeneze). Někteří odborníci přikládají diagnostickou důležitost kombinaci křehkosti kostí s časnou hluchotou u pacienta nebo členů jeho rodiny, zatímco jiní diagnostikují pouze na základě křehkosti kostí, která nemůže být připsána eshnimi faktory (jako je například malou fyzickou aktivitou nebo sníženým výkonem), nebo s jinými dědičné syndromy, kostních dysplazií, jako je (tabulka. 319-3). Protože někteří členové rodiny nemají zlomeniny před postmenopauzou, mírné formy nemoci mohou být nerozeznatelné od postmenopauzální osteoporózy. Někteří jedinci s osteoporózou mohou být heterozygotními nosiči genových defektů, které způsobují osteogenezi imperfecta u homozygotů. V tomto ohledu je vhodné zahrnout postmenopauzální osteoporózu do spektra stejných nemocí, mezi které patří nedokonalá osteogeneze.

Pro klasifikaci osteogenesis imperfecta se používá klasifikace navržená Sillence (viz Tabulka 319-2). Typ I se vyskytuje s frekvencí přibližně 1:30 000. Jedná se o mírné nebo středně závažné onemocnění, které je dědičné jako autozomálně dominantní znak v kombinaci s modrou sklerou. Nejzávažnějším onemocněním je typ II. Typy III a IV jsou mezi stupněmi I a II střední.

Anomálie kostry. U onemocnění typu I může být křehkost kostí závažná, což omezuje fyzickou aktivitu pacienta, nebo tak zanedbatelnou, že pacient vůbec nepociťuje žádné nepohodlí. U typu II jsou kosti a jiné typy pojivové tkáně tak křehké, že k úmrtí dochází i v období dělohy, při porodu nebo v prvních týdnech po narození dítěte. V případě onemocnění III a IV může mnohočetné zlomeniny, které se vyskytnou i při minimálních fyzikálních účincích, vést k zakrnění a deformacím kostí. U mnoha pacientů se fraktury vyskytují zejména v dětství; po období puberty se jejich frekvence snižuje a během těhotenství a po menopauze se opět zvyšuje. Závažná kyfoskolióza může způsobit respirační poruchy a predisponovat k plicním infekcím. Hustota kostí je snížena, ale názory se liší na specifických morfologických poruchách. Celkový dojem je, že hojení zlomenin probíhá normálně. U některých pacientů s relativně mírnými symptomy má lebka mnoho promáčknutí, zřejmě v důsledku malých ložisek osifikace.

Tabulka 319-2. Klasifikace osteogeneze imperfecta na základě klinických projevů a způsobu dědičnosti (podle Sillence)

Poznámka AD - autosomálně dominantní; AR - autosomálně recesivní; C - sporadické.

Tabulka 319-3. Dílčí diferenciální diagnostika osteogeneze imperfecta

Zdroj: upraven od Smith et al., P. 126.

Oční příznaky. Barva skléry se liší od normální až mírně modravé nebo od modravě šedé až jasně modré. Modlitba je způsobena řídnutím nebo průhledností kolagenových vláken skléry, skrz které je vidět cévnatka. U řady pacientů jsou detekovány další oční symptomy. V některých rodinách může být modrá sklera zděděným rysem bez zvýšení křehkosti kostí.

Nedokonalá dentinogeneze. Sklovina tvrdé zubní desky je relativně normální, ale zuby jsou jantarové, žlutohnědé nebo průsvitné modravě šedé vzhledem k nesprávnému usazování dentinu. Dětské zuby jsou obvykle menší, než je obvyklé, a stálé zuby jsou špičaté a mají základnu. Přesně stejné anomálie zubů mohou být zděděny bez ohledu na osteogenesis imperfecta.

Hluchota. Po věku 10 let nebo později se vyvíjí hluchota. To je způsobeno porušením průchodu oscilací středním uchem na úrovni základny třmenu. Histologické vyšetření odhalí nedostatečnou osifikaci, perzistenci chrupavkových oblastí, které jsou normálně osifikované, a pruhy akumulace vápníku.

Související projevy. U mnoha pacientů a u členů mnoha rodin jsou anomálie odhaleny v jiných typech pojivové tkáně. V některých případech dochází ke změnám v kůži a kloubech, které jsou nerozeznatelné od těch v Ehlers-Danlosově syndromu (viz níže). Malý počet pacientů odhalil dysfunkci kardiovaskulárního systému, jako je regurgitace aortálních chlopní, mitrální prolaps, mitrální insuficience a křehkost stěn velkých krevních cév. Hypermetabolismus se může objevit se zvýšením hladiny thyroxinu v séru, hypertermie a nadměrného pocení. V mírnějších formách onemocnění se mohou vyskytnout související symptomy.

Způsob dědictví. Onemocnění typu I je dědičné jako autozomálně dominantní znak s nekonstantním vyjádřením, takže se může projevit v generaci.

V případě letální varianty typu II může být dědičnost autosomálně recesivní, ale v několika případech typu II s vyjasněným genetickým defektem došlo k novým mutacím. Způsob dědičnosti je hlavním kritériem pro rozlišení mezi typy III a IV (viz Tabulka 319-2), ale někdy je velmi obtížné rozlišit recesivně dědičnou formu od nové autosomálně dominantní mutace.

Molekulární defekty. Protože většina tkání v osteogenezi imperfecta je bohatá na kolagen typu I, předpokládá se, že mnoho z jeho forem je spojeno s mutacemi ve strukturních genech tohoto proteinu, geny určující jeho posttranslační zpracování nebo geny regulující jeho expresi. Mutace genů prokolagenu typu I byly nyní objasněny ve čtyřech variantách osteogenesis imperfecta typu II. Jedna varianta byla charakterizována delecí v jedné z alel pro-al (I) genu (Obr. 319-4). Prodloužila se na tři exony, ale nezabránila transkripci genu. Výsledkem bylo, že pro-al (I) řetězec byl o 84 aminokyselin kratší než obvykle. Tato mutace byla letální, protože zkrácený pro-al (I) řetězec byl spojen s normálními pro-al (I) a pro-a2 (1) řetězci (viz obr. 319-4). Zkrácení pro-al (I) -chainu zabránilo molekulám v kroucení do trojité šroubovice. V tomto ohledu zůstala většina prokolagenových molekul nezkroucená a rychle se rozpadla v procesu zvaném proteinová sebevražda nebo negativní komplementarita (viz obr. 319-4). Ve druhé letální variantě onemocnění typu II vedla mutace k syntéze takového pro-a2 (1) -chainu, který byl o 20 aminokyselin kratší než norma. Druhá alela nefungovala, takže všechny řetězce pro-a2 byly zkráceny. Ve třetí variantě typu II delece mutací v pro-a2 (1) -chainové alele zkrátila syntetizovaný pro-a2-řetězec o asi 100 aminokyselin. Ve čtvrté variantě typu II byla nahrazena jediná báze, která vedla ke vzniku cysteinového zbytku v 1 (1) -chaze místo glycinu a tím k porušení konformace proteinu tří helixů.

Mutace genů prokolagenu typu I byly také objasněny ve dvou variantách onemocnění typu III. U jednoho z nich byla stanovena delece čtyř párů bází, která změnila sekvenci posledních 33 aminokyselin v pro-a2 (1) -chainu. Pacient byl pro tento defekt homozygotní a žádný z pro-a2 (1) řetězců nebyl zahrnut v prokolagenových molekulách. Místo toho, prokolagen typu I sestával z trimeru pro-al (I) -chainů. Tento trimer měl konfiguraci se třemi šroubovice, ale byl nestabilní. Rodiče pacienta, kteří byli ve druhém bratranci, byli heterozygotní pro stejnou mutaci a již ve věku 30 let trpěli osteoporózou. V jiné variantě typu III vedly strukturální změny v C-terminálním propeptidu ke zvýšení množství manózy v něm. U pacienta s některými symptomy onemocnění typu I a dalšími příznaky typickými pro onemocnění typu II byly pro-a2 (1) -kaby zkráceny přibližně o 100 aminokyselin.

Na základě těchto údajů lze provést řadu zobecnění týkajících se genových mutací kolagenu. Jedním z nich je, že mutace vedoucí k syntéze abnormálního proteinu může být škodlivější než nefunkční alela. Druhou možností je, že mutace způsobující zkrácení polypeptidových řetězců mohou být častější než jiné. U většiny pacientů však molekulární defekty nejsou identifikovány. Mnoho z nich by mohlo mít mutace sestřihu RNA nebo mutací na jednotlivých bázích, které je obtížné detekovat v takových velkých genech jako gen prokolagenu typu I. Řada variant osteogeneze imperfecta by mohla být způsobena mutacemi jiných genů, jejichž exprese je nezbytná pro sestavení a zachování struktury kostí a jiných typů pojivové tkáně.

Diagnóza V nepřítomnosti kardinálních příznaků nemoci je obtížné stanovit diagnózu a mnoho případů pravděpodobně zůstane nediagnostikovaných. Je třeba vzít v úvahu možnost dalších patologických stavů zahrnujících křehkost kostí v dětství a dětství (viz tabulka 319-3). U 1/3 pacientů s elektroforézou prokolagenu typu I (syntetizovanými kožními fibroblasty v kultuře) lze v polyakrylamidovém gelu nalézt anomální pro-p-řetězec. Ve většině případů změna mobility odráží post-translační modifikaci a neumožňuje určit přesnou povahu mutace nebo typ onemocnění.

Léčba. Přesvědčivé důkazy o možnosti účinné léčby nejsou k dispozici. V mírné formě, po snížení četnosti zlomenin ve věku 15–20 let, pacienti nemusí potřebovat léčbu, ale během těhotenství nebo po nástupu menopauzy, kdy se frekvence zlomenin opět zvyšuje, vyžadují zvláštní pozornost. Ve vážnějších formách potřebují děti široký program fyzioterapie, chirurgické léčby zlomenin a. skeletální deformity, odborná příprava a emocionální podpora pacienta i jeho rodičů. Pro mnoho pacientů je intelekt dostatečně rozvinutý a navzdory výrazným deformacím se úspěšně rozvíjejí. Doporučuje se použít program údržby těla vyvinutý firmou Bleck. U mnoha zlomenin jsou kosti pouze minimálně vytěsněné a dochází k otoku měkkých tkání, takže je nutné pouze mírné protažení po dobu 1-2 týdnů, následované nanesením lehké dlahy. Pro bezbolestné zlomeniny je nutné začít fyzioterapii brzy. Co se týče proveditelnosti korekce deformit končetin pomocí ocelového hřebu umístěného v dlouhých kostech, názory jsou protichůdné. Důvodem tohoto postupu může být skutečnost, že korekce deformit v dětství umožňuje dospělým pacientům normálně chodit.

Obr. 319-4. Schematické znázornění molekulárního defektu u osteogeneze imperfecta typu II. a: schematické znázornění delece genu. Jak je uvedeno v textu, u lidí se pro-al (1) gen skládá z 18 000 párů bází a obsahuje přibližně 50 exonů (vertikální tmavé čáry). Delece zachytila ​​tři exony obsahující 252 párů bází kódujících sekvencí, b: schéma "proteinové sebevraždy" nebo negativní komplementaritu. Syntetizované zkrácené pro-al (1) řetězce byly spojeny a spojeny disulfidovými můstky k intaktním npo-a (I) řetězcům. Prokolagenové molekuly obsahující jeden nebo dva zkrácené pro-al (I) řetězce se při 37 ° C neotočily do trojité šroubovice a zhroutily se. Výsledkem bylo, že při sporadickém homozygotním defektu bylo množství funkčního prokolagenu sníženo přibližně o 75% (modifikováno a reprodukováno se svolením společnosti Prockop a Kivirikko).

Genetické poradenství pro typy II, III a IV nemoci je obtížné z důvodu nejednoznačnosti způsobu dědičnosti. Pomocí rentgenového a ultrazvukového zobrazování byla osteogenesis imperfecta u plodu diagnostikována již ve 20. týdnu těhotenství. V několika málo rodinách, kde byl genový defekt přesně identifikován, pro testování DNA v prenatální diagnostice bylo možné provést testování DNA ve vhodných laboratořích. U genů prokolagenu typu I byl identifikován polymorfismus délky restrikčních fragmentů a tento přístup by mohl být použit pro prenatální diagnostiku. Kultura plodové vody syntetizuje kolagen, ale je nerealistické používat tyto kultury k identifikaci mutací.

Společné projevy. Pod názvem „Ehlers-Danlosův syndrom“ je skupina dědičných anomálií kombinována se zvýšenou pohyblivostí kloubů a kožními projevy (Obr. 319-5). Beighton tento syndrom původně rozdělil do pěti typů (Tabulka 314-4). Typ I je klasická závažná forma onemocnění, při které jsou zaznamenány jak nadměrná pohyblivost kloubů, tak typická sametová a příliš roztažitelná kůže. Typ II je podobný typu I, ale symptomy jsou méně výrazné. U typu III je nadměrná pohyblivost kloubů výraznější než kožní změny. Typ IV je charakterizován ostrým ztenčením kůže a častou náhlou smrtí v důsledku ruptury velkých krevních cév nebo vnitřních orgánů. Typ V je podobný typu II, ale je zděděn jako znak spojený s chromozomem X.

Obr. 319-5. Schematické znázornění kožních a kloubních změn v Ehlers-Danlosově syndromu (SED).

Dívka (vpravo nahoře) trpí typem SED IVB s dislokací obou kyčlí, která není přístupná chirurgické korekci [reprodukováno se svolením společnosti Prockop a Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabulka 319-4. Klasifikace pacientů s Ehlers-Danlosovým syndromem na základě klinických projevů a způsobu dědičnosti

„Alternativní názvy: typ I - maligní, typ II - světlo, typ III - benigní familiární nadměrná pohyblivost kloubů, typ IV - s modřinami nebo aortou, typ V - spojený s chromozomem X, typ VI - oční, typ VII - vrozený násobek artrohalosóza, forma VIII - periodontální forma, typ IX - Ehlers-Dunlotův syndrom s poruchou metabolismu mědi, Menkesův syndrom (některé varianty) a ochablost kůže (některé varianty).

2 BP - autozomálně dominantní, AR - autosomálně recesivní, X - vazba na chromozom X.

Následně byly identifikovány další typy (VI, VII a IX) s biochemickými poruchami a fenotypy neodpovídajícími typům popsaným Beightonem. Ne všichni pacienti s těmito fenotypy však identifikovali molekulární defekty, které tvoří základ klasifikace. Typ VII je identifikován generalizovanou periodontitidou spolu s mírnými změnami v kloubech a kůži. Mnozí pacienti a jejich rodinní příslušníci nemohou být klasifikováni jako nemocní v žádném z devíti uvedených typů syndromů.

Změny vazů a kloubů. Stupeň "uvolnění" a hypermobility kloubů se může měnit od mírné až po tak silnou, že je doprovázena ostrými neredukovatelnými dislokacemi kostí v kyčlí a jiných kloubech. S méně závažnými formami se pacienti mohou sami vyvrátit nebo se jim vyhnout, což omezuje fyzickou aktivitu. S věkem u některých pacientů se symptomy zvyšují, ale obecně výrazná „uvolnění“ kloubů nesnižuje délku života.

Kůže Změny v kůži sahají od některých jejích řídnutí, měkkosti a sametových vlastností až po nadměrné roztažení a křehkost. Pro pacienty s určitými typy syndromu je charakteristická modřina. U typu IV subkutánní cévy svítí přes tenkou kůži, u typu I se mohou při nejmenším poranění objevit průsvitné jizvy („hedvábný papír“). Podobné, ale méně výrazné známky zhoršeného hojení poranění kůže se nacházejí v jiných formách, zejména u typu V. U pacientů s typem VIII je kůže spíše křehká než tahová a rány na ní se hojí a zanechávají atrofické pigmentované jizvy.

Související změny. Kromě změn v kloubech a kůži u pacientů, zejména u syndromu typu I, může mitrální chlopně srdce prolapsovat. Často je označena plochá a mírná nebo středně závažná skolióza. Závažná „uvolnění“ kloubů s opakovanými dislokacemi může vést k časné osteoartróze. U typů I a IX se často tvoří kýly, u typu IV mohou být spontánní ruptury aorty a střev. U typu VI vede nejmenší poškození očí často k prasknutí jejich membrán a kyfoskolióza způsobuje respirační selhání. U tohoto typu pacienta je sklera často modrá. U typu IX jsou změny v kloubech a kůži minimální. Tento typ je identifikován hlavně porušením metabolismu mědi a zahrnuje stavy dříve označované jako syndrom kožní ochablosti (cutis laxa), zděděné jako znak spojený s chromozomem X spojeným s chromozomem X pomocí Ehlers-Danlosova syndromu a syndromu Menkes. Pacienti často vyvíjejí divertikulu náchylné k močovému měchýři, kýlu a kosterní abnormality, včetně charakteristických týlních „rohů“, stejně jako ochlupení kůže. V případě, který byl dříve označován jako cutis laxa, se jedná o ochlupení kůže, které slouží jako hlavní symptom, který pacientům poskytuje vzhled předčasně starších osob. Často se u nich rozvine emfyzém a plicní stenóza.

Molekulární defekty. U syndromu I, II a III nejsou molekulární defekty známy. Když elektronová mikroskopie kůže některých pacientů, můžete vidět neobvyklou strukturu kolagenních vláken, ale podobné fibrily jsou někdy detekovány v kůži zdravého člověka.

Zdá se, že pacienti s onemocněním typu IV mají defekt v syntéze nebo struktuře kolagenu typu III. To je v souladu se skutečností, že jsou náchylné ke spontánním perforacím aorty a střev, tj. Tkání bohatých na kolagen typu III. V jedné z variant typu IV defekt spočívá v syntéze strukturně abnormálních pro-a (III) řetězců. Vstupují do molekuly prokolagenu typu III ve stejných stechiometrických poměrech s normálními pro-a (III) řetězci, takže většina molekul prokolagenu typu III obsahuje jeden nebo více abnormálních pro-(III) řetězců. Tyto molekuly jsou „sebevražedné“ nebo negativní komplementarita, a proto kůže neobsahuje téměř žádný kolagen typu III. V jiných variantách typu IV je narušena syntéza nebo sekrece prokolagenu typu III.

Ehlers-Danlosův syndrom typu VI byl poprvé identifikován u dvou sester na základě toho, že jejich kolagen obsahoval méně než normální množství hydroxylysinu v důsledku nedostatku lysylhydroxylázy; selhání stejného enzymu bylo zjištěno u jiných pacientů. U některých pacientů s klinickým obrazem syndromu typu VI se však nedetekuje nedostatek lysylhydroxylázy.

Syndrom typu VII byl poprvé identifikován jako defekt v přeměně prokolagenu na kolagen u pacientů s nadměrnou pohyblivostí kloubů a dislokacemi. Tento stav na molekulární úrovni je způsoben dvěma typy genetických poruch. U jednoho z nich (typ VIIA) existuje nedostatek prokolagen-proteinázy - enzymu, který štěpí N-terminální peptid z prokolagenu typu I. Tato forma onemocnění je dědičná jako autosomálně recesivní znak. Druhá forma (VIIB) je charakterizována řadou mutací, které propůjčují odolnost vůči prokolagenu typu I vůči působení N-proteinázy. Enzym vyžaduje nativní konformaci proteinového substrátu a neovlivňuje prokolagen typu I se změněnou konformací. Změna v aminokyselinové sekvenci v pro-a-řetězcích prokolagenu typu I může být lokalizována v místě, které je až 90 aminokyselin z místa působení enzymu. V obou variantách (typ VIIA a VIIB) typu VII vede konzervace N-propeptidu v molekule k tvorbě extrémně tenkých fibril. Jak již bylo uvedeno, tyto tenké fibrily se mohou podílet na konstrukci kostí, ale neposkytují potřebnou pevnost vazům a kloubním vakům.

Většina vyšetřených pacientů se syndromem typu IX porušila metabolismus mědi (viz kapitola 77). Nízké hladiny mědi a ceruloplasminu v séru jsou doprovázeny výrazným zvýšením hladiny mědi v buňkách. Zdá se, že molekulární defekty u některých pacientů jsou spojeny se syntézou difuzního faktoru, který se podílí na regulaci buď metalothioneinového genu nebo nějaké jiné strany metabolismu mědi.

Diagnóza Diagnóza je stále založena na klinických příznacích. Biochemické studie k identifikaci známých poruch stále zůstávají velmi pracné a časově náročné. U onemocnění typu IV inkubace kultury fibroblastů kůže s radioaktivním prolínem nebo glycinem a následně gelovou elektroforézou nově syntetizovaných proteinů by detekovala porušení syntézy nebo sekrece prokolagenu typu III. Pro prenatální diagnostiku není tento přístup v současné době použitelný. Studium sekrece a rychlosti zpracování prokolagenu typu I v kultuře kožních fibroblastů poskytuje výzkumným pracovníkům jednoduchý způsob, jak identifikovat prokolagen-N-proteinázovou deficienci a strukturální mutace, které zabraňují štěpení N-terminálního propeptidu. Tato metoda by tedy mohla být užitečná při diagnostice variant syndromu VIIA a VIIB typu VII. Pozitivní výsledky analýzy jsou však získány během vyšetření a u některých pacientů s osteogenesis imperfecta. Pokud máte podezření na Ehlersův syndrom - Danlos typ IX, můžete potvrdit diagnózu stanovením hladiny mědi a ceruloplasminu v kulturách séra a fibroblastů. Brzy můžeme očekávat použití specifické analýzy DNA při zkoumání členů rodiny, kteří mají přesně zavedené genové mutace charakteristické pro syndrom typu I. Pravděpodobně, v rodinách s těžkými formami syndromu, bude metoda studia polymorfismu délky restrikčních fragmentů použita také pro prenatální diagnostiku (viz také kapitola 58).

Léčba. Specifická léčba není vyvinuta. Chirurgická korekce a posilování kloubních vazů vyžadují pečlivý individuální přístup, protože vazy často nedrží stehy. U všech pacientů, zejména pokud je podezření na typ IV, je nutné zkontrolovat stav kardiovaskulárního systému. Při modřinách určují stav koagulačního a koagulačního systému, ale výsledky těchto studií se obvykle neliší od normy.

Společné projevy. Marfanův syndrom je dán charakteristickými změnami tří typů pojivové tkáně: kostra, oční a kardiovaskulární (obr. 319-6). Syndrom je zděděn jako autozomálně dominantní znak, 15–30% případů se vyskytuje v čerstvých mutacích. Poměrně často se určuje „skok přes generaci“ díky nekonstantnímu vyjádření. Navíc v některých rodinách mohou být jednotlivé příznaky (typický „marfanoidní“ typ, dislokace čoček a poruchy oběhu) zděděny odděleně. V tomto ohledu se diagnóza obvykle neprovádí, dokud alespoň jeden člen rodiny neprokáže charakteristické změny alespoň ve dvou ze tří systémů pojivové tkáně.

Obr. 319-6. Chlapec má 16 let s Marfanovým syndromem. Projevy syndromu zahrnují dislokaci čočky očí, protáhlý tenký obličej, dlouhé prsty (arachnodactyly), dlouhé končetiny (dolichostenomelie) a deprese sternum (pectus excavatum) (s laskavým svolením J. G. Hall).

Anomálie kostry. Pacienti jsou obvykle vyšší než jejich příbuzní a jejich ruce a nohy jsou znatelně prodloužené. Poměr horní poloviny těla (od korunky k ochlupení) k nižší (od pubis po nohu) je zpravidla dvě standardní odchylky pod průměrem pro odpovídající věk, pohlaví a rasu. Prsty a prsty jsou obvykle dlouhé a tenké (arachnodactyly nebo dolichostenomelia), ale to je objektivně obtížné dokázat. Vzhledem ke zvětšení délky žeber je hrudník často deformován a vytváří zářez („obuvníkova hruď“) nebo výčnělek („kuřecí prsa“). Někdy je hrudník jasně symetrický. Tam je obvykle skolióza, často s kyfózou.

Podle pohyblivosti kloubů pacientů lze rozdělit do tří skupin. Většina z nich má mírnou hypermobilitu mnoha kloubů. U některých pacientů je výraznější (jako u Ehlers-Danlosova syndromu), ale malý počet z nich má ztuhlé klouby a kontrakce rukou a prstů. Pacienti z této skupiny (smluvní arachnodactyly) se zdají být méně náchylní k kardiovaskulárním poruchám.

Změny v kardiovaskulárním systému. Obvykle prolaps mitrální chlopně, aorty je rozšířena. Jeho expanze začíná od kořene a postupuje k disekční aneuryzmě a prasknutí. Echokardiografie je zvláště užitečná pro diagnostiku těchto abnormalit.

Oční příznaky. Charakteristickým znakem je subluxace (ektopie) čočky je obvykle vzhůru. Lze jej však zjistit pouze vyšetření pomocí štěrbinové lampy. Posunutí čočky v přední oční komoře může způsobit glaukom, ale často se vyvíjí po odstranění čočky. Délka oční bulvy je větší, než je obvyklé, což předurčuje myopii a odchlípení sítnice.

Související změny. Striee lze vidět na kůži ramene a hýždě. Zbytek zůstává nezměněn. U některých pacientů se rozvine spontánní pneumotorax. Často jsou vysoké oblouky oblohy a nohou.

Diagnóza Nejjednodušší způsob stanovení diagnózy je, když pacient nebo jeho členové mají objektivní příznaky subluxace čočky, dilatace aorty a těžké kyfoskoliózy nebo deformací hrudníku. Když je často diagnostikována ektopie čočky a aneuryzma aorty, i když neexistují žádné vnější „marfanoidní“ příznaky nebo rodinná historie. Všichni pacienti s podezřením na tento syndrom by měli být vyšetřeni štěrbinovou lampou a echokardiografií. Rovněž by měla vyloučit homocystinurii (viz tab. 319-3) pro negativní výsledky testu kyanidnitprusidu na přítomnost disulfidů v moči. Ektopie čočky se může vyskytnout iu pacientů s Ehlers-Danlosovým syndromem I, II a III, ale postrádají marfanoidní vzhled a charakterizují kožní změny, které v Marfanově syndromu chybí.

Léčba. Stejně jako u jiných dědičných onemocnění pojivové tkáně neexistuje žádná specifická léčba pro Marfanův syndrom. Někteří odborníci doporučují použití propranololu (anaprilinu) k prevenci závažných komplikací aorty, ale jeho účinnost nebyla prokázána. V řadě případů byla provedena plastická chirurgie aorty, aorty a mitrální chlopně.

Skolióza může postupovat, proto je nezbytné mechanické posílení kostry a fyzioterapie, pokud přesahuje 20 °, nebo chirurgické, pokud pokračuje a překračuje 45 °. Estrogeny byly použity k vyvolání menarche u dívek s progresivní skoliózou, ale některé výsledky nebyly získány.

Subluxace čočky zřídka vyžaduje jejich odstranění, ale pacienti musí být pečlivě sledováni z důvodu možnosti odchlípení sítnice.

Když poradenství vychází z 50% pravděpodobnosti dědičného abnormálního genu. Vzhledem k heterogenitě onemocnění může být jeho závažnost u potomků větší nebo menší než u rodičů. Ženy by měly být informovány o vysokém riziku kardiovaskulárních poruch během těhotenství.